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[摘 要] 目的 分析氟喹诺酮药物不良反应的机制与化学结构的关系,以期对临床安全用药和新药开发提供一定的参考价值.方法 回顾性分析该院589例使用氟喹诺酮类药物患者,对其发生的不良反应特点进行分析,并简述其与化学结构的关系.结果 589例患者中,发生不良反应的209例（35.5%）,涉及7种氟喹诺酮类药物,累及人体65个系统.主要表现为上腹部不适、食欲减退、腹痛腹泻、恶心呕吐、耳鸣、失眠、烦躁、头痛、头晕等症状,均在停药几天后症状自行消失.结论 氟喹诺酮类药物引起的不良反应症状多,临床应用时应充分了解其不良反应机制,加以监测,合理用药.氟喹诺酮药物中,N1、C5、C7、C8取代基与不良反应的程度相关；C2的H、C6的F均不可取代,与抗菌药效关系密切,与不良反应无关；C3、论文范文与DNA螺旋酶结合,也与药物间相互作用有关.
[关键词] 氟喹诺酮药物；不良反应机制；化学结构；合理用药
[中图分类号] R978.1 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742(2014)03(a)-0130-02
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1962年,临床上第一次开始应用萘啶酸,至今已有50年历史的氟喹诺酮类(Fluoroquinolones,FQNS或FQS),目前,抗菌药逐渐发展为第四代产品,较其他抗生素而言,因具有吸收良好、论文范文低廉、给药途径多样、血药浓度高等优势[1],在临床上被广泛应用,市场销售额逐年递增,国内外制药公司竟相开发此类产品,发展前景较好.氟喹诺酮类药物相对其它药物,安全性高,不良反应低.只有对氟喹诺酮类药物的特点进行全面掌握,正确选择,合理使用,才能进一步提高其安全性[2].为分析氟喹诺酮药物不良反应的机制与化学结构的关系,以期对临床安全用药和新药开发提供一定的参考价值,该研究2011年2月—2013年4月间分析209例不良反应的特点与化学结构的关系,报道如下.
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选择该院收治的应用氟喹诺酮类药物治疗的患者589例为研究对象,其中209例发生不良反应,其中女性98例,男性111例,年龄21~84岁.其中妇科感染45例,呼吸道感染35例,泌尿生殖系统感染51例,骨外科术后感染28例,消化系统感染30例,皮肤软组织感染20例.
1.2 方法
以卫生部药物不良反应筛选标准为依据进行筛查,同时采取回顾性调查的方法,按照患者的性别、年龄、器官与系统的临床表现、引起不良反应的药物以及给药途径等资料进行总结分析.对引起不良反应的药物进行化学结构研究.
2. 结果
209例发生不良反应,发生不良反应的药物有7种,分别为左氧氟沙星、氧氟沙星、洛美沙星、加替沙星、培氟沙星、氟罗沙星、司帕沙星.以上药物均以静脉注射.见表1.
209例不良反应报告中显示,主要表现为上腹部不适、食欲减退、腹痛腹泻、恶心呕吐、耳鸣、失眠、烦躁、头痛、头晕等症状,均在停药几天后症状自行消失.与发生不良反应的系统、器官包括：中枢神经系统、胃肠道、肝胆系统、神经系统、心血管系统、内分泌系统等.
3. 讨论
各系统器官不良反应的发生与化学结构的关系如下.
3.1 中枢神经系统不良反应
在使用FQNS药物的治疗过程中,不良反应发生率最高者为中枢神经系统(CNS),总发生率为11.5%[3].临床症状主要为头痛、嗜睡、耳鸣、疲倦、失眠、乏力、视觉异常及噩梦等,严重者可引起精神症状,主要包括抑郁、神经错乱、抽搐、痉挛、恐惧、震颤、惊厥、癫痫及急性锥体外系反应等.相关研究已证实[4],FQNs可对CNS的Y-氨基丁酸(GABA)与N-论文范文D-天冬氨酸(NMDA)受体均有直接影响.据体外实验模型对FQNs及GABAA受体的结合影响进行检测,其结果显示对GABA阻滞作用产生最大影响的是FQNs的C7侧链取代基.
3.2 消化系统的不良反应
采用FQNS药物实施治疗,其出现的共同不良反应为胃肠道症状,常出现于口服患者,而静脉给药则少见此症状,症状主要包括恶心、呕吐、消化不良、腹部不适、胃肠胀气、吞咽困难、流涎、便秘等,最严重是消化道出血.发生此类不良反应的主要因素为剂量的差异,口服剂量＜600mg/d者,其不良反应的发生率低；若为剂量＞800mg/d者,其不良反应发生率则相对较高.停药后症状会自行消失.
3.3 肝胆的不良反应
FQNS应用于临床,损害表现为生化指标异常(如谷草转氨酶与谷丙转氨酶升高)、皮肤黄染、巩膜、胆汁滞留、肝炎及肝衰竭等,严重者可导致死亡.曲伐沙星(trovafloxacin)的肝毒性最为严重.相关报道已证实[5],曲伐沙星的肝毒性与其结构中N1位的2、4二氟苯取代基有较大关系.所以,不可对FQNS药物进行长期服用,以避免导致肝脏损害.
3.4 内分泌的不良反应
据相关研究显示,若FQNs被UVA辐照,其分子会发生降解,导致毒性物质的生成,从而损害细胞组织,且损害程度因药而异,轻者出现晒斑,严重者则可出现发疱,造成这种现象的原因是光照后所生成的自由基与单纯态氧造成细胞DNA的断裂,同时超螺旋开环.现已证实,光毒性与FQNs母核C8的取代基有关[6].
3.5 心脏的不良反应
使用FQNs药物,心脏的不良反应发生率相对比较低,较CNS毒性、肝脏毒性以及光毒性等明显降低,但是一旦发生心脏毒性,便会带来严重的后果,甚至对患者生命产生威胁.其多发生于女性与老年患者.其临床主要表现为室性心动过速及心律不齐等.据相关研究显示,心脏毒性的分子机制为药物对心脏电压门控式通道Ikr产生阻碍,从而使得QT间期延长.另外,据FQNs的心脏毒性与化学结构关系的相关研究显示[7],C5的取代基与QTc延长有密切关联.FQNs心脏毒性的lKr阻滞程度则与QTc延长以及C5取代基有较大关系,临床出现不良反应程度是CH3≥NH2>,H.
综上所述,氟喹诺酮药物中,N1、C5、C7、C8取代基与不良反应的程度相关；C2的H、C6的F均不可取代,与抗菌药效关系密切,与不良反应无关；C3、论文范文与DNA螺旋酶结合,也与药物间相互作用有关.因氟喹诺酮类抗菌药的性质与化学结构具有多样性,致使多种不良反应的出现.临床应用时应充分了解其不良反应机制,加以监测,合理用药.
参考文献
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[3]银针.喹诺酮类药物引起神经系统不良反应358例分析[J].医药导报,2010,26(10)：1246-1248．
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[6]Lipsky BA,Baker CA.Fluoroquinolone toxicity profile：a reviewfocusing on new agents[J].Clin Infect Dis,2010,28(23)：352-354．
[7]田文轩,韩爱云.喹诺酮类药物的研究与应用[J].医药产业资讯,2009,3(12)：58-59.
(收稿日期:2013-11-18)
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