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目录

1. 第一篇生物药剂学论文范文参考：组分配伍与药剂学技术应用对蛇床子素生物有效性的影响及其机制研究
2. 第二篇生物药剂学论文样文：伴生物质对三七总皂苷生物药剂学特性影响的研究
3. 第三篇生物药剂学论文范文模板：白芷提取物对葛根、黄芩、川芎中活性成分生物药剂学性质—膜透过性的影响及机理研究
4. 第四篇生物药剂学论文范例：氧化苦参碱生物药剂学与药物动力学基础研究
5. 第五篇生物药剂学论文范文格式：基于生物药剂学研究四逆汤中附子与甘草合煎减毒增效机制

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第一篇生物药剂学论文范文参考：组分配伍与药剂学技术应用对蛇床子素生物有效性的影响及其机制研究

蛇床子素是中药蛇床子中一种香豆素类活性化合物,具有解痉、降血压、抗心律失常、增强免疫功能、抗癌、抗骨质疏松、抗炎、抗凋亡、抗过敏等多种药理活性.最新研究发现,蛇床子素对大鼠酒精性脂肪肝的治疗具有较好的疗效.蛇床子素属生物药剂学分类系统中Ⅱ类药物,其疏水性较强,水中溶解度低,导致其低溶出率和较低的体内生物利用度,从而限制了其临床应用.本课题提出不仅药剂学技术应用可改善和提高药物生物利用度,合理的组方配伍也能改善药物的溶解度从而提高生物利用度.组分配伍的合理性表现在协同增效、配伍减毒或减毒增效上,而且也可能表现在药代动力学特征及体内过程中.

药剂学技术常被用于改善难溶性药物的溶解度,基于蛇床子素物理化学及生物药剂学特征的研究,迄今为止,有关提高蛇床子素溶出度与生物利用度的研究较少,主要集中于环糊精包合技术、乳化技术、脂质体制备技术、传统的固体分散技术、非离子囊泡技术以及其他半合成结构改造方法等.目前,仅有环糊精包合技术,以体外和体内相结合的方法较系统地研究了增加蛇床子素溶解度从而改善其体内生物利用度的报道.本课题选择新型固体分散介质,应用热熔挤出技术制备蛇床子素固体分散体.与传统固体分散体制备方法相比,热熔挤出可连续操作,操作过程没有有机溶剂,无需干燥,有利于大工业生产.热熔挤出过程中强力的搅拌和搅动阻止了药物的聚集,有利于药物以较小的粒子均匀分散于载体中.本课题采用体外物化表征和体内生物利用度研究,选择合适的辅料改善蛇床子素溶解度,从而提高其体内生物利用度

合理的组方配伍也能改善药物的药效并提高生物利用度.组分配伍的合理性主要体现在药理学和生物药剂学环节--主要活性成分生物利用度的相互影响以及吸收、分布、代谢、排泄环节的相互影响.甘草酸是中药甘草的主要活性成分,结构为脂溶性的三萜苷元连接水溶性的2个葡萄糖醛酸,与环糊精很相似.文献研究表明,甘草酸可以与很多疏水性化合物形成复合物,类似于环糊精把疏水性化合物包合在空腔中,从而增加溶解度；其次,甘草酸具有抗炎和肝保护作用,合用可能提高蛇床子素溶解度的同时,在药理学可能表现出协同作用,在吸收、分布、代谢、排泄环节可能存在相互作用.药效学实验研究表明,甘草酸和蛇床子素配伍用药后,肝组织病理切片结果显示配伍后能显著改善蛇床子素治疗酒精性脂肪肝疗效,对酒精和高脂饲料诱导的大鼠脂肪肝具有更好的防治作用.药代动力学实验表明,甘草酸配伍后能提高蛇床子素体内生物利用度.因此,本课题选用甘草酸与蛇床子素配伍,从药理学角度和生物药剂学角度阐明二者配伍的合理性.

蛇床子素的基本性质进行了研究结果表明,蛇床子素在正辛醇-水中的表观油水分配系数P为6562.19(logP等于3.82),说明其疏水性很强.不同pH范围内的表观油水分配系数研究结果表明,其P值受溶液的pH值影响不大,提示其在整个胃肠道均有较好的吸收.采用药代动力学模型,建立了快速、简便、准确的LC-MS/MS联用技术测定大鼠口服和静注蛇床子素后血浆中蛇床子素的浓度,该技术重现性好,操作简便、结果准确.大鼠药代动力学研究结果表明,蛇床子素绝对生物利用度仅为15.65%.

采用热熔挤出技术制备蛇床子素固体分散体,通过药物溶解度参计算,初步筛选出Plasdone S-630、HPMC-E5、Eudragit EPO和Soluplus这4种新型辅料,用于热熔挤出制备固体分散体.差示量热分析、X-射线衍射分析和红外光谱用于表征固体分散体的形成,结合体外溶出度为指标,评价各载体固体分散体溶出行为.最终选择Plasdone S-630、HPMC和Eudragit EPO进行大鼠体内生物利用度评价,进一步验证载体材料筛选的合理性.结果表明,与蛇床子素单体相比,仅Plasdone S-630和HPMC制得的固体分散体能显著提高蛇床子素大鼠体内Cmax(-5倍)和AUC(-1.4倍),显著降低Tmax,而Eudragit EPO并不能改善蛇床子素体内生物利用度.蛇床子素适宜的固体分散体分散介质为Plasdone S-630和HPMC.

组分(成分)配伍的合理不仅可以表达在药效作用机制上,同样可表达在生物药剂学与药代动力学过程中.

采用治疗性给药方案,即酒精性脂肪肝模型成功造模后,继续造模的同时给予药物治疗,进行了两者配伍的药效学初探,考察了甘草酸与蛇床子素配伍对酒精性脂肪肝模型的防治作用的最佳比例,结合各项指标综合分析,结果选用的最佳比例为蛇床子素中剂量+甘草酸中剂量(1：2.25),给药周期为4周.在此基础上,我们对该比例再次进行了酒精性脂肪肝模型造模药效学验证实验,综合各指标分析评价,显示蛇床子素中剂量+甘草酸中剂量(1：2.25)仍为最优,从而对比例筛选实验结果有了较好的验证.

通过大鼠灌胃给药提取肝组织样本,采用Western blotting技术检测肝组织脂肪分解通路三种关键蛋白(PPARα、CPT-1、RXRα蛋白)的表达量,进一步验证前期筛选所得甘草酸与蛇床子素配伍最佳比例的合理性,结果显示与前期整体动物试验结果一致,表明甘草酸配伍可以增强治疗酒精性脂肪肝效果,进一步从分子水平验证前期所筛选的蛇床子素中剂量+甘草酸中剂量(1：2.25)比例的合理性.

在药理学角度探讨了二者配伍增效的机制基础上,进一步从生物药剂学角度探讨了二者配伍的科学内涵.采用大鼠药代动力学模型比较分析了甘草酸与蛇床子素配伍前后,蛇床子素在大鼠体内药代动力学特征的变化.结果表明,配伍后Cmax和AUC0-24h显著提高(P<,0.05),提示甘草酸能显著提高蛇床子素大鼠体内生物利用度.本课题采用多种模型研究甘草酸及其体内主要水解产物甘草次酸对蛇床子素体外增溶、及对其吸收、分布、代谢、排泄的影响,阐明甘草酸提高蛇床子素生物利用度的原因.最后,采用大鼠药代动力学模型研究了甘草酸体内水解产物甘草次酸对蛇床子素体内生物利用度的影响,进一步与上述结果互为补充,确证配伍后蛇床子素体内生物利用度的提高的主要原因.

体外溶解度实验研究甘草酸及其水解产物甘草次酸对蛇床子素溶解度的影响,结果表明,甘草酸对蛇床子素有显著增溶作用,且增溶效应与甘草酸浓度成正比,而甘草次酸则不影响蛇床子素溶解度.甘草酸增溶的作用主要与甘草酸的结构有关,其结构与环糊精相似.在低溶解度时,有利于形成包含疏水空腔的环状二聚物的结构,这种空腔的存在有利于主客体包合物的形成,与环糊精相似.此外,甘草酸结构中有疏水部分(三萜烯部分)和亲水部分(两个葡萄糖醛酸),提示甘草酸可能在水溶液中形成胶束,从而增溶.推测甘草酸通过提高蛇床子素溶解度,是蛇床子素体内生物利用度提高的一个原因.

采用X-衍射分析和红外光谱分析探讨甘草酸对蛇床子素的增溶机制,X-衍射分析结果表明,蛇床子素在甘草酸中是以无定型状态存在；红外光谱结果显示,甘草酸与蛇床子素之间可能形成氢键,二者间存在相互作用.因此,甘草酸增加蛇床子素溶解度的原因可能为蛇床子素在甘草酸中由晶型转变为无定型形式存在,更易于蛇床子素溶解,同时二者间具有氢键作用,从而使得蛇床子素溶解度提高.

采用Caco-2模型,研究了蛇床子素在体外的吸收转运过程,以及甘草酸及其体内水解产物甘草次酸对蛇床子素在Caco-2细胞吸收的影响,结果表明,蛇床子素吸收较好,甘草酸不能促进蛇床子素A测到B测的吸收,同时,甘草酸在体内的水解产物甘草次酸亦不能促进其吸收.甘草酸提高蛇床子素体内生物利用度的原因可能并不是通过甘草酸和甘草次酸的促吸收作用.

采用大鼠体内组织分布模型考察了蛇床子素在大鼠体内分布的状况以及甘草酸合用蛇床子素后,药效显著增强是否与甘草酸影响蛇床子素体内分布有关.实验结果表明,口服蛇床子素单体和蛇床子素+甘草酸配伍给药后,于胃肠分布最高,经胃肠吸收后,迅速分布到不同组织器官中,然后于不同组织器官中快速消除.两组中各组织的分布总体趋势表明,蛇床子素主要分布在肝、脾、肾等血流量丰富的组织.在这三者中,尤以肝脏中最高,提示这与药效学方面蛇床子素具有保肝、调节肝脏脂代谢、治疗酒精性脂肪肝等作用密切相关.其次为脾、肾组织中较高,这与中医上蛇床子入肾、脾经相吻合,同时可能与蛇床子温肾助阳、祛风燥湿、增强免疫功能等作用相关.通过对各时间点蛇床子素在单体组和配伍组中相应脏器中分布情况的比较,结果显示,甘草酸影响了蛇床子素在体内部分组织的分布.甘草酸提高了蛇床子素血液中浓度,推测可能提高其体内生物利用度从而增强药效；甘草酸对蛇床子素在脾、肾、胃等组织分布无显著性影响,对心、小肠组织不同时间点影响不同,甘草酸能增加蛇床子素在肝、肺组织中的分布,提示甘草酸增强蛇床子素治疗酒精性脂肪肝的效果可能与甘草酸能显著提高蛇床子素在肝组织中的分布,使其在肝组织中富集密切相关.

采用大鼠肠S9和肝S9Ⅰ相孵育系统研究了蛇床子素体外代谢的情况,以及甘草酸配伍蛇床子素对蛇床子素体外代谢的影响,从而考察配伍后蛇床子素生物利用度的升高是否存在代谢环节的相互作用.结果表明,肠S9和肝S9Ⅰ相孵育体系中加入甘草酸和甘草次酸均不减缓蛇床子素代谢,从而说明,甘草酸提高蛇床子素体内生物利用度的原因可能并非减缓其代谢.

采用大鼠体内排泄研究了大鼠口服蛇床子素后经粪便、尿液排泄情况,以及甘草酸配伍后对蛇床子素体内排泄的影响.结果表明,蛇床子素单体组24h内尿液中累计排泄量为0.01%,粪便中累计排泄量为0.25%,说明蛇床子素以原型排泄量都不到1%,推测蛇床子素可能主要以代谢产物形式排泄,在体内被广泛代谢.蛇床子素+甘草酸配伍组中24h内蛇床子素尿液累积排泄量占给药量的0.08%,粪便累积排泄量占给药量的0.96%.虽然甘草酸使蛇床子素尿液中排泄增多,但由于蛇床子素在体内经尿和粪便排泄不到1%,所以甘草酸对其排泄的影响几乎可以忽略不计.

最后采用大鼠药代动力学模型,研究了甘草酸体内水解产物甘草次酸对蛇床子素体内生物利用度的影响,结果表明甘草次酸不能显著提高蛇床子素的体内生物利用度,揭示甘草酸显著提高蛇床子素生物利用度主要通过甘草酸本身,而非通过其体内水解产物甘草次酸发挥作用,与机制探讨结果相吻合.该结果从体内进一步验证了甘草酸提高蛇床子素体内生物利用度作用主要通过甘草酸提高了蛇床子素的溶解度,从而提高其体内生物利用度.

本课题采用热熔挤出技术,通过辅料筛选,制备蛇床子素固体分散体,从而增加蛇床子素的溶解度,大鼠药代动力学发现该固体分散体可以提高蛇床子素生物利用度.采用甘草酸配伍改善蛇床子素的溶解度,提高其生物利用度,并从药理学角度和生物药剂学角度阐明二者配伍的合理性.结果表明,二者配伍药效增强,对酒精性脂肪肝的治疗具有协同作用；通过甘草酸提高蛇床子素的生物利用度机制探讨,发现主要原因为甘草酸的增溶作用.在选择应用药剂学技术改善难溶性药物生物利用度的同时,关注组分配伍对药物体内过程的影响,探讨组分配伍的合理内涵,对进一步开展剂型设计和生物有效性评价具有极其重要的意义.

第二篇生物药剂学论文样文：伴生物质对三七总皂苷生物药剂学特性影响的研究

鉴于中药物质基础的复杂性,中药提取物是一个具有大量非线性、多变量及相关数据特征的复杂化学体系,其中蕴藏有非常丰富的生物医学信息.我们借鉴国际医药界关于“植物药的可比性评价”技术体系,提出：中药提取物可分为基本活性物质与伴生物质,基本活性物质与其制剂的治疗特性完全或大体相关联；伴生物质可分为附加和无活性副产物.附加物质可增强或减弱基本活性物质的作用；无活性副产物无药理作用,其存在往往是不期望的.伴生物质可改变基本活性物质的理化性质,从而影响其生物药剂学参数,特别是影响活性物质从药物处方或植物提取物中溶出和进一步吸收.如何使中药精制产物获得有利于药物吸收的物理化学性质,是本课题设计重要的学术思想之一,也就是说药物体系的物理化学性质与药物的吸收等体内过程有一定的相关性.

本课题尝试研究不同伴生物质对基本活性物质生物药剂学的影响,探索建立不同伴生物质与基本活性物质组合物的物理化学参数表征方法,引入物理化学参数作为中药提取分离过程与中药提取物的评价指标.以不同伴生物质组成的三七总皂苷为研究对象,将三七提取物视为基本活性物质(总皂苷)与伴生物质(糖、无机成分、氨基酸、微量元素、甾醇类、黄酮类等)两部分组成.

首先参照总皂苷的经典提取分离方法以分离基本活性物质(总皂苷),采用正向剔除法逐步减少伴生物质.采用乙醇提取,大孔树脂、活性炭、氧化铝柱吸附分离纯化,建立了不同伴生物三七总皂苷的制备方法；并建立了不同伴生物三七总皂苷中主要成分的HPLC测定法与伴生物质的定性分析方法以及不同伴生物三七总皂苷指纹图谱研究方法,为制备稳定、均一的不同伴生物的三七总皂苷提供了保障.

其次,建立了中药提取物的黏度、电导率、浊度、pH值等物理化学参数的测定方法,测得不同伴生物值三七总皂苷的黏度、电导率、浊度、PH值均有一定的差异,从实验数据来看,有一定的规律可循.不同精制纯化前后物理化学性质的变化可能就是伴生物质去除这一微观过程的综合表征,为发现中药精制产物获得有利于药物吸收的物理化学性质寻找更加合适的中药药效物质分离评价体系提供了依据.

接下来进行了“伴生物质”对“基本活性物质”生物药剂学的影响研究,从4个不同伴生物组成的三七皂苷样品中所得的三七皂苷R1、人参皂苷Rg1、人参皂苷Rb1动力学参数可知,不同伴生物质对三七总皂苷在体内的吸收、消除影响较大.且有一共同规律即随着样品中皂苷纯度的增加,伴生物质的减少,皂苷类成分在体内的峰浓度及药时曲线下的面积均降低.这一研究结果提示三七总皂苷中的伴生物质能影响其体内的生物利用度.

最后,通过多元线性回归分析,采用神经网络和支持向量机的建立模型发现对物理化学参数(X)与活性物质主成分含量(Y)的相关性,物理化学参数(X)与药动学参数组成(Z)的相关性进行了数据挖掘.结果表明：(X)与(Y),(X)与(Z)的神经网络和支持向量机的建模拟合相关系数都在0.95以上.为建立中药提取物的物理化学参数评价体系的可行性提供了一定的依据.

本文从伴生物质对三七总皂苷的生物药剂学的影响,不同伴生物质组成的三七总皂苷的理化参数以及理化参数与伴生物质、三七总皂苷生物利用度之间的相关性进行了初步研究,创新之处在于：(1)首次对中药提取物由“基本活性物质与中药伴生物质组成”创新思想进行了初步实验研究；(2)建立了不同伴生物三七总皂苷的主要理化参数的测定方法；(3)采用多元线性回归分析,神经网络和支持向量机的化学方法对理化参数与伴生物质、三七总皂苷生物利用度之间的相关性进行了初步挖掘,探索了建立中药提取物的物理化学参数评价体系的可行性.

第三篇生物药剂学论文范文模板：白芷提取物对葛根、黄芩、川芎中活性成分生物药剂学性质—膜透过性的影响及机理研究

药物透过肠道的膜通透性质是影响药物口服后经胃肠道吸收的主要因素,中药配伍后可能改变药物活性成分的膜通透性.本文旨在研究葛根中葛根素、黄芩中黄芩苷、川芎中阿魏酸的肠道转运特性、白芷提取物对其转运制性的影响以及影响机理.阐明各成分本身的小肠吸收机理；明确白芷提取物对三种成分肠吸收的作用特点,总结其作用规律；从分子生物角度阐明白芷提取物改变三种成分肠通透性的作用机理.考察白芷提取物的细胞毒性及肠黏膜毒性,评价其用作肠道转运吸收促进剂的可行性,为开发新型辅料一吸收促进剂奠定基础.

目的：

1.研究白芷提取物对葛根中葛根素、黄芩中黄芩苷、川芎中阿魏酸肠道转运的影响,从生物药剂学的角度阐明白芷与它药配伍使用的原理.

2.研究葛根中葛根素、黄芩中黄芩苷、川芎中阿魏酸小肠吸收机制,结合白芷提取物对其肠吸收的影响,探讨白芷对配伍药物中活性成分肠道转运的影响规律.

3.研究白芷提取物对细胞间紧密连接蛋白、外排蛋白(P-gp)、细胞膜流动性等肠道转运屏障的影响,从细胞、蛋白分子等水平上探讨白芷提取物对肠吸收转运阻力的易化作用,从分子机理水平阐明白芷改变配伍药物活性成分膜通透性的作用机理.4.研究白芷提取物的毒性,探索白芷活性成分用作肠道转运吸收促进剂的可行性,为开发新型辅料一吸收促进剂奠定基础.

方法：

1.检索近年来国内外有关“白芷”、“配伍规律”、“葛根”、“黄芩”、“川芎”、“生物药剂学”、“肠道转运”等文献,分析综述中药复方配伍规律、中药配伍对药物肠道转运等生物药剂学性质的影响.

2.建立白芷提取物中欧前胡索、异欧前胡索、总香豆素等含量测定方法；采用大孔树脂分离纯化技术制备白芷提取物,采用水蒸气蒸馏法制备白芷挥发油.

3.外翻肠囊法、Caco-2细胞模型及大鼠在体单向灌流法研究白芷提取物对葛根中葛根素、黄芩中黄芩苷、川芎中阿魏酸肠道转运的变化；分别计算配伍前后葛根中葛根素、黄芩中黄芩苷、川芎中阿魏酸表观渗透系数(Papp),分析白芷两个活性组份对各相配药物中有效成分肠吸收的协同效应.

4.采用Caco-2细胞模型及大鼠在体单向潍流法分别研究稿根中葛根、黄芩中黄岑苷、川芎阿魏酸的肠吸收机制：并分别以肠微粒体、细胞问紧密连接涧节剂(EDTA).外排蛋白抑制剂为工具,探讨各种肠吸收屏障分别在捣根索、黄芩苷、阿魏酸肠道转运过程中的参与度.

5.运用Caco-2细胞模型,采用高效液相、荧光探针标记、蛋白印迹(Western Blot)、流式细胞等技术和手段,分别研究白芷提取物对Caco-2细胞紧密连接蛋白(ZO-1)、细胞坩架蛋白(Actin)、P-gp外排蛋白功能及表达的影响,以及对Caco-2细胞膜流动性的影响.分析白芷活性成分影响葛根中葛根素、黄芩中黄芩讣、川芎中阿魏酸生物药剂学性质的机理.

6.通过病理切片、MTT浊以及Caco-2细胞电阴可逆性测定,研究白芷活性纽分对细胞形态学、组织化学等的影响,探讨白芷活性组分的毒性及其可逆性.

结果

1.通过三种办法左证,得出白芷活性成分能显著健进葛根中葛根素、黄岑中黄岑苷的肠吸收作用(p<,0.05),而葛根素和黄芩苷均为难吸*物,白以活性成分可能对配伍对药中难吸收成分具有吸收作用.全白芷活性成分穿川芎中阿魏酸的肠吸收影响不明显.

2.分别研究了葛根中葛根素、黄芩中黄芩苷、川芎中阿魏酸肠吸收特性,明确了葛根中葛根索、黄芩中黄芩苷及川芎中阿魏酸三个有效成分肠吸收机理.得出(1)葛根中葛根素的吸收机制以被动转运为主,同时存在着主动转运,P-gp和MRP蛋白可能为其主要载体并参与载体转运的过程.(2)黄芩中黄芩苷的吸收机制以被动转运为主,同时存在着主动转运,其转运可能不受P-gp蛋白的影响,MRP蛋白可能为其主要载体并参与载体转运的过程.(3)川芎中阿魏酸的转运过程存在主动载体转运,国入紧密连拨调节剂EDTA后,川芎中阿魏酸肠道转运稍有增加,但作用不显著,印证了其肠道转运以主动转运为主,P-gp和MRP蛋白可能为其主要载体并参与转运的过程,有关期及收机理有待进一步的研究.

分别研究了葛根中葛根索、黄苷中黄芩苷、川芎中阿魏魏酸在肠微粒体中代谢情况,分别筛选了肠微粒体系中葛根中葛根素、黄芩中黄芩苷、川芎中阿魏酸浓度：进一步研究了白芷配伍各约后,葛根素、黄芩苷、阿魏酸在肠微粒体中代谢情况,得出了白芷各活性成分对肠微粒体中各代谢酶无影响的结论.3.采用Caco-2细胞模型,采用蛋白印迹技术开展了白芷活性成分对细胞间紧密连接蛋白ZO-l及骨架蛋白Actin的影响研究；采用流式细胞技术研究了白芷活性成分以P-gp蛋白表达的影响；采用荧光探针标记法研究了白芷活性成分对细胞膜流动性的影响.结果发现白芷活性成分可以抑制细胞间紧密连接蛋白ZO-1和肌动蛋白Aactin的表达；白芷活性成分可以抑制P-gp外排蛋白的功能及蛋白表达：而白芷活性成分对细胞膜流动性影响较小,结果差异无统计学意义(p>,0.05),白芷活性成分促进配伍药物中活性成分的肠道转运的机制可能与细胞膜流动性无关.

4.采用LDH、MTT法、电阻可逆性测定、肠黏膜病理切片,综合评价白芷活性成分的毒性及其可逆性.分析判断白芷活性成分作为肠道转运吸收促进剂的可行性.得出白芷活性成分在用量范围内对细胞或肠黏膜组织无毒性的结论.根据此结论,我们认为白芷活性组分具有外发为新型辅料——吸收促进剂的潜能.

结论

采用不同肠吸收模型研究了白芷对配伍药物有效成分吸收的影响,得出了白芷对部分配伍药物中有效成分具有一定的吸收促进作用,初步了解了白芷对配伍药物中活性成分生物药剂学性质的影响规律,有助于我们从生物药剂学角度阐明白芷药物配伍的原理.明确了各配伍药物中有效成分的肠吸收机制以及白芷提取物对各肠吸收屏障的作用机制,结合白芷活性成分的毒性评价,从更深的层面上阐明了白芷-葛根、白芷-黄芩、川芎-川芎药物配伍原理.本课题可为中药配伍理论研究提供新思路；为在中医药理论指导下寻找吸收促进剂提供新思路.本课题的研究结果也将为白芷活性成分开发成新型辅料—吸收促进剂奠定基础,为白芷配伍组方,提高原方疗效提供理论依据.

第四篇生物药剂学论文范例：氧化苦参碱生物药剂学与药物动力学基础研究

氧化苦参碱(Oxymatrine,OM)和苦参碱(Matrine,M)具有多种药理作用,如抗癌、消炎、解热镇痛、抗心律不齐、免疫调节、抗病毒、保肝和抗肝纤维化等作用.随着OM在临床上的广泛应用,对其体内动态和可能发生药物相互作用的解析显得相当重要.为此,本文通过对OM进行生物药剂学与药物动力学的系统研究,以明确其体内药动学特征,阐明发生药物相互作用的潜力,以便指导临床用药和剂型设计,实现“安全、有效、经济、合理”用药.

通过OM和M理化性质的研究,可知OM和M显弱碱性、极性和亲水性较强,均可在氯仿中溶解,在20％氢氧化钠溶液中极微溶解,利用二者的溶解特性,建立了生物样品中OM和M的HPLC定量分析方法.

通过大鼠外翻肠囊和Caco-2细胞这两种肠吸收模型对OM和M的肠吸收特征及吸收动力学进行了研究,两种方法都显示OM的肠吸收主要为经细胞旁路被动扩散吸收,而M的肠吸收主要为经细胞通路被动扩散吸收.二者的膜转运过程均受到pH和温度的影响(p＜0.05).药物的分泌不受P-gp外排蛋白的影响,与吸收同为被动过程,并且BSA不能影响二者的双向转运(p＞0.05).

小肠上皮细胞不是OM发生首过代谢的部位.OM和M在肠吸收过程中发生药物相互作用的可能性较低.OM和M在大鼠各肠段均有吸收,无特异性吸收部位,符合制成缓、控释制剂的基本条件.

将OM和M与β受体阻滞剂联合在一起建立药物受试集合,对药物与生物膜相互作用评价系统与人体吸收分数进行相关性评价,表明经Caco-2细胞实验所得的表观渗透系数(P_(app))与人体的吸收分数的相关性最好,其次为生物分配色谱(BMC)中的容量因子,正丁醇／水系统的表观分配系数(D_(O／B))和磷脂膜色谱(IAMC)的容量因子最差.故可以用Caco-2细胞和BMC对喹诺里西啶类(quinolizidine)生物碱和β受体阻滞剂的人体吸收分数进行预测.

大鼠消化道定位给药实验结果表明,OM在大鼠胃肠道的代谢量随菌群增加、厌氧环境加剧而增加,故建议肝病患者延长OM注射液静脉用药时间.

大鼠离体肝灌流实验结果表明,肝细胞可主动摄取OM,其在大鼠离体肝脏中分布符合单隔室模型,其在肝脏中的消除存在剂量依赖性.OM经肝脏代谢可生成M,代谢产物M主要分布在肝脏.并且OM在受损伤肝脏中的消除与正常肝脏有显著性差异,建议肝功能不正常的肝炎患者使用OM时在必要情况下应进行剂量调整.

建立了大鼠肝微粒体体外代谢研究模型,对OM的肝脏代谢进行了研究.OM在大鼠肝微粒体中的还原反应是由CYP450的血红素部分介导的、NAD(P)H依赖性还原反应,其代谢活性可以被空气中的氧气抑制,并包含了非酶代谢.故OM与肝微粒体诱导剂或抑制剂合用,存在发生相互作用的风险.

胆汁排泄是OM的主要排泄途径之一,并且其胆汁排泄由转运蛋白介导,并依赖胆汁的生成.在大鼠胆汁中发现了6种OM的Ⅰ相代谢产物,其中最主要的代谢产物为M.

通过分别考察OM和M在大鼠、Beagle犬和人体内的药动学实验,表明OM在不同种属动物体内的药动学参数有显著性差异(p＜0.05),但与体重异速增长的相关性良好(r＞0.97),故可用OM在大鼠或犬代体内的药动学数据对人体的药动学数据进行预测.

通过同时灌胃或静注给予Beagle犬单剂量OM和拉米夫定(3TC),实验结果表明3TC和OM联合用药后不改变二者在Beagle犬的体内药动学参数,也不改变OM代谢产物M的生物转化率和体内药动学参数(p＞0.05),说明3TC和OM配伍使用后在Beagle犬体内未发生明显的药物动力学相互作用.临床上,对HBV感染的患者给予3TC和OM联合用药时,无需进行剂量调整.

第五篇生物药剂学论文范文格式：基于生物药剂学研究四逆汤中附子与甘草合煎减毒增效机制

旧逆汤是源于《伤寒论》的经典方,由附了、甘草(炙)、干姜组成,是回阳救逆的代表方,现代临床与研究表明四逆汤对缺血再灌滓的心肌损伤具有.显著的保护作用.附子与甘草合煎属中药汤剂摹本要求之一,通过中药复方合煎达到减毒增效的目的.

目的

遵循中医药整体观、辩证观相适宜的整体性、系统性思想,本论文提出四逆汤中附子与甘草合煎达到减毒增效是多成分作用机体,机体产牛棚应应答而实现减毒增效的观点.基于生物药剂学理论,结合LC-MS、GC-MS等分析技术与代谢组学的分忻手段,联合“毒(效)性物质组-减毒-增效物质组-增效”体内体外相应整体代谢特征的研究模式,对四逆汤中附子.与甘草合煎减毒增效机制进行研究.旨在系统探寻四逆汤中附子与甘草合煎达到减毒增效的物质基础和作用机制,以期为整体、系统地研究中药复方合煎配制理论提供新思路.

方法与结果

1.必逆汤制备工艺和质量标准研究：以甘草酸、3种双酯型生物碱(新呜头碱、乌头碱、次乌头碱)、6-姜辣素的含量、干膏量为指标,对比分析传统煎煮工艺与《中国药典》制备方法的差异,结果表明传统制备方法较药典制备方法为优.以3种单酯型生物碱(苯甲酰新乌头原碱、苯甲酰乌头原碱、苯甲酰次乌头原碱)的含量之和、甘草酸的含量及干膏收率为化学指标,以小鼠的抗脑缺氧能力(喘气次数和喘息时间)为药效指标,首先采用L9(34)正交设计试验优选四逆汤的制备工艺；再运用MATLAB建立的前馈型人工神经网络模型进一步优化工艺参数,并进行验证试验.确定最佳制备工艺参数为：加8倍量水,提取3次,每次提取1.5h.四逆汤质量标准研究中,采用薄层色谱法对甘革、干姜两味药材进行攀别,采用HPLC对3种单酯型生物碱及甘草酸进行含量测定,制定本品提取液(0.8g·,mL-1)每1mL含3种单酯型生物总量不得少于25.00μg、甘草酸不得少于8.00mg.

2.四逆汤(缺甘草与否)双酯型牛物碱含量变化及次乌头碱药代动力学研究：建立LC-MS测定四逆汤与缺甘草四逆汤(附子和干姜)中3种双酯型生物碱的方法,并对次乌头碱大鼠体内吸收过程影响的对比研究.结果表明四逆汤样品中3种双酯型生物碱含量明显低于缺甘草四逆汤样品的3种双酯型生物碱含量,且存在显著性差异(p<,0.01)；四逆汤与缺甘草四逆汤相比次乌头碱的体内吸收速率减慢,吸收总量却增加.

3.四逆汤(缺甘草与否)对MI-RI大鼠心肌细胞代谢组学研究：建立了体外H9c2心肌细胞MI-R1模型,研究四逆汤(缺甘草与否)对模型损伤细胞的毒-效作用,并采用GC-MS联用技术对细胞培养液进行代谢组学研究.结果表明,与缺甘草四逆汤相比,四逆汤对MI-R1模型对H9c2心肌细胞的损伤保护作用更强；四逆汤中附子与甘草合煎减赢增效机制与糖酵解、脂质代谢、三羧酸循环和氨基酸代谢中的氮的代谢等生物代谢途径有关.

4.四逆汤(缺甘草与否)血浆组分GC-MS代谢指纹分析及代谢组学研究：采用GC-MS技术建立大鼠血浆的代谢指纹谱,并进行代谢组学研究,从整体代谢调控模式证实四逆汤中附子与甘草合煎减毒增效的机制与糖酵解、脂质代谢、三羧酸循环和氨基酸代谢等生物代谢途径有关.

结论

本论文基于生物药剂学理论,进一步证实了四逆汤中附子与甘草合煎对附子“毒性成分组”体外结合-体内缓释的“减毒增效”这一传统理论的科学性；通过代谢组学研究,揭示了四逆汤中附子与甘草合煎的减毒增效机制与糖酵解、脂质代谢、三羧酸循环及氨基酸代谢等生物代谢途径有关,为整体、系统地研究中药复方配制理论提供新的思路与方法.

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