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目录

1. 第一篇论文摘要：小分子调控microRNA的化学生物学研究
2. 第二篇摘要范文：化学探针分子的构筑及化学生物学应用研究
3. 第三篇有机化学小论文摘要：从生物有机化学到化学生物学
4. 第四篇有机化学小论文摘要模板：调控miRNA的活性小分子的发现和作用机制研究
5. 第五篇有机化学小论文摘要怎么写：氮萘类化合物的合成及其在化学小分子识别中的应用
6. 第六篇摘要范文：天然产物白首乌二苯酮的神经保护作用和两面针碱的免疫调控作用机制研究
7. 第七篇有机化学小论文摘要范文：趣味性实验在“乙醇”教学中的应用
8. 第八篇有机化学小论文摘要格式：生长素型除草剂分子探针的设计合成及其生物活性研究
9. 第九篇有机化学小论文摘要：BubR1-CENP-E-SKAP信号通路调控细胞有丝分裂的分子机制研究
10. 第十篇摘要范文：基于活性的化学小分子探针的设计与合成及其抗肿瘤活性研究

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第一篇论文摘要：小分子调控microRNA的化学生物学研究

MicroRNAs (miRNAs)是在真核生物中发现的一类内源性非编码小RNA,能在转录后水平调控基因的表达,并且与生理病理过程密切相关.随着miRNA在基因水平的调控作用被越来越广泛地发现,对于miRNA的异常表达与肿瘤等发生的相关性也越来越多的被揭示,因此miRNAs的异常表达谱也正被发展成为肿瘤等重大疾病诊断的新型疾病标志物.同时对于一些与疾病发生密切相关的miRNA也已被作为疾病治疗的新型靶标,通过对体内特定miRNA的有效调控有望实现通过一种全新的机制而达到的疾病治疗的效果.由于miRNA作为细胞内的生物功能分子重要性,以miRNA作为生物靶标的化学生物学研究正在兴起,而其中寻找对细胞内miRNA具有调控活性的化学小分子具有重要意义,一方面可以将这些活性小分子作为探针对细胞内miRNA参与的调控网络进行深入的研究,另一方面也可能通过小分子对细胞内与疾病相关的特定miRNA的调控进而发展新型的疾病治疗方法.本论文从寻找对细胞内miRNA具有调控活性的化学小分子入手,通过带有荧光素酶报告基因的活细胞筛选体系获取了多种对细胞内不同miRNA具有不同调控功能的活性小分子,结合化学生物学中的探针分子构建等方法,对不同小分子调控miRNA的机制进行了系统的研究,并探讨了小分子通过对miRNA的调控可实现的生物功能.论文工作围绕三类对细胞内miRNA具有不同调控活性的小分子开展,具体包括：

1.广谱抑制细胞内miRNA型探针分子构建及其在细胞内作用机制研究

在我们利用基于荧光素酶报告基因的活细胞筛选体系筛选对细胞内不同miRNA具有调控活性的化学小分子的工作中,我们发现从天然来源的芒果苷制备的化学小分子芒果苷元对多种细胞内的不同miRNA均表现出了显著的抑制活性,但小分子的作用机制仅通过细胞生物学的研究方法难以获取直接证据.因此在本部分工作中,在通过对芒果苷元的化学修饰得到了一系列带有烯丙基或炔丙基取代的芒果苷元衍生物中,我们筛选得到了对于胞内miRNA的广谱抑制活性与芒果苷元相当甚至超出的活性小分子探针1a及1b,结合化学生物学的方法研究了这类活性小分子如何在细胞中实现对miRNA广谱抑制的分子机制.由于1a及1b在细胞中对于成熟miRNA的表达量并没有产生显著的影响,我们推测这类小分子主要是通过抑制细胞内的miRNA发挥其调控靶基因的表达的活性,而阻断miRNA与AGO2等形成RISC复合体的功能蛋白的作用是小分子实现对胞内多种miRNA功能抑制的有效方法,因此我们主要研究了小分子1a及1b与细胞内AG02等与miRNA功能密切相关的蛋白间的作用.通过生物正交反应,我们将细胞内与带有炔丙基官能团的活性小分子1a作用的蛋白进行了富集和鉴定,发现AG02是其中的重要组分；同时我们也通过生物正交反应对1a在细胞内的靶标进行了荧光标记,获取了在细胞内1a可能直接结合AG02从而抑制miRNA行使功能的初步证据.本部分工作第一次展示了用带有生物正交官能团的活性小分子确认化学小分子可与AG02结合并进而抑制胞内miRNA的可行性,对于小分子通过广谱抑制miRNA对细胞的凋亡等行为产生的影响我们也进行了一定的探索.

2.以选择性抑制肌肉特异性miRNA的活性分子为探针对肌细胞中miRNA相关调控通路的研究

基于带荧光素酶报告基因的活细胞筛选体系,我们还在一系列从有机光反应中获取的新结构小分子中筛选得到了一个对于肌肉特异型miRNA,包括miR-133, miR-1和miR-206,具有选择性抑制作用的化学小分子14,在本章工作中我们以这个活性小分子为探针,发现了肌细胞中一种新的miRNA调控转录因子myoD,进而调控myomiR的机制.活性小分子14是从2-甲氧基-1,4-萘醌和炔烃的光化环加成反应得到的主要产物,我们首先在用带荧光素酶报告基因的活细胞筛选体系对化合物的活性评估中发现它能够特异性抑制富集于骨骼肌细胞(myoblast)内的myomiR (miR-133a, miR-1和miR-206)对于其相应的荧光素酶报告基因的表达.进一步对小分子14抑制myomiR的机制进行研究,我们发现此活性分子能够有效降低细胞中前体及前前体myomiR的表达,同时对肌细胞内的分化因子也具有显著抑制活性,由此提示其可能通过抑制myomiR及分化因子上游共同的转录因子myoD发挥功能.对小分子14处理后的C2C12细胞中myoD的mRNA和蛋白表达情况的检测表明该小分子并没有下调myoD的mRNA水平,但却显著抑制了myoD蛋白的表达,这一特殊现象提示C2C12细胞中myoD上游可能有miRNA在转录后水平对myoD基因的表达进行调控.以此为线索,我们结合生物信息学的预测和以小分子14作为探针对myoD上游调控因子的探索,发现在C2C12细胞中myoD蛋白的表达可受到miR-221/222的调控,小分子14能上调miR-221和miR-222的表达,而传统的miRNA靶点验证手段最终也证实了myoD是miR-221和miR-222的靶基因.由此我们通过一个选择性抑制myomiR的活性小分子发现了肌细胞中一种miR-221/222对myoD进行转录后调控,并进而影响myomiR的转录和表达的新机制.

3.选择性抑制miR-133a/b的活性小分子的获取及其对成肌和成脂分化进程的影响研究

成肌和成脂分化的研究是当前的研究前沿,对于在肌脂代谢和分化过程中具有调控作用的miRNA的研究显示miR-133a可负调控褐色脂肪细胞的分化和能量释放.基于这一背景,在上一章工作的基础之上,通过对小分子结构的化学改造,我们成功地获取了一个在多种细胞中可选择性地抑制miR-133a的活性小分子Z.对于小分子Z在不同位点变换不同的取代基团,并对所获取的化合物进行活性分析,我们找到了在保持化合物的活性前提下分子中可以引入生物正交官能团的位点,并进而通过炔丙基取代获取了一个带有生物正交官能团的活性小分子探针Z',2.对Z',2对不同细胞中miR-133的抑制活性的测试显示其对骨骼肌细胞(C2C12)、白色脂肪前体细胞(3T3-L1)、和皮下白色脂肪前体细胞内的miR-133a/b都有显著的抑制作用.基于miR-133a/b表达的下降能使这些胞内的prdm-16的表达上升,从而诱导细胞转变成帮助释放能量的米*或褐色脂肪细胞的报道,我们也对这些细胞在化合物Z',2处理后一些成脂和成肌的生物标记物进行了检测,实验结果显示在小分子Z',2的作用下,细胞内Prdm-16的表达有所降低,同时细胞还表现了往米*或褐色脂肪方向分化或转变的倾向.因此该活性小分子有望发展成为一个研究miR-133介导的肌脂代谢调控通路的探针分子,对于小分子在细胞内的作用靶标及调控机制也可通过化学生物学的方法进一步开展研究.

第二篇摘要范文：化学探针分子的构筑及化学生物学应用研究

化学探针是化学生物学研究中的重要工具,可以帮助我们在分子水平探索复杂生命体中的生命过程和调控网络,因此化学探针的构建是化学生物学研究中的重要研究方向.本论文工作主要就化学小分子探针的构建及以化学小分子探针为工具,针对生物医学研究中的重要靶标分子包括微小核糖核酸(miRNA)及与肿瘤相关的蛋白酶等,开展了活性调控及机制研究和荧光分子影像方面的研究工作,论文主要工作分为以下三个部分：

1.通过构建基于荧光素酶报告基因的细胞筛选体系,我们发现了芒果苷元及其衍生物对不同组织特异性的miRNA均有着不同程度的抑制.因此通过对芒果苷元的修饰,我们在其原有结构中加入了可以发生生物正交反应的官能团,得到了新的可以作为化学小分子探针的活性分子1a-1c.将1a-1c作用于其它几种miRNA后,发现1a-1c对这些miRNA均有抑制作用,表明1a-1c是一类广谱型的niRNA抑制剂.但1a-1c作用后细胞中的miRNA表达量并没有改变,而是细胞中的与AG02蛋白结合的miRNA量降低,表明化合物la-1c通过阻断miRNA与AG02蛋白结合发挥抑制作用.接下来,我们以la为分子探针对其作用靶标进行探索性研究,初步结果支持AG02蛋白可能与这类芒果苷元衍生物结合这一结论.化合物1a-lc还可以特异性地引起癌细胞的凋亡,但对正常细胞影响不大,在小鼠活体水平的实验中化合物1a也显示出对肿瘤生长的显著抑制.通过这些结果,我们初步证实了将1a-1c作为化学小分子探针对其对miRNA的6作用机制进行研究的可行性,并且也提供了一类在治疗癌症方面有潜在应用的小分子候选物.

2.我们构建了一种针对结肠癌等上皮细胞癌中高表达蛋白酶FAPα的近红外荧光探针ANPFAP.ANPFAP分子中通过FAPα的特异性底物(KGPGPNQC)将近红外染料(Cy5.5)和荧光淬灭染料(QSY21)相连,使得其中Cy5.5的荧光被QSY21有效淬灭,仅在在遇到]FAPα蛋白酶时连接Cy5.5与QSY21的底物肽段被断开,Cy5.5的荧光被激活.体外酶切实验证实了ANPFAP对FAPα有着较好的敏感性和特异性.细胞实验也证实了ANPFAP在有FAPα表达的U87MG细胞中荧光被激活,而在没有FAPα表达的C6细胞中探针分子保持荧光淬灭状态.小鼠活体肿瘤模型上实验的结果也同样表明了在高表达FAPα的U87MG肿瘤组织中,ANPFAp被有效激活而产生强的近红外荧光信号,而在作为对照的C6肿瘤中ANPFAp则仅产生微弱的背景荧光信号,表明ANPFAp在体内也有着很高的选择性,离体实验证实了ANPFAp可有效富集在肿瘤部位.这些结果说明ANPFAp有可能作为一种早期诊断有FAPα表达的肿瘤的荧光探针.

3.我们初步尝试了利用点击反应和光点击反应这两种生物正交反应作为化学连接方法构建针对结直肠癌的多模态分子影像探针.探针的构建策略是利用铁磁性纳米颗粒(Fe304)作为载体和磁共振显影剂,将对结直肠癌内高表达的蛋白酶FAPα可产生荧光激活响应的荧光探针分子与具有肿瘤靶向性的环状RGD同时连接在磁性纳米颗粒的表面.我们首先在小分子水平上对这两种反应的动力学进行了比较,较为理想的点击反应的底物浓度为mM,而发生快速的光点击反应的底物浓度可低至μM,因此在构建多模态分子影像探针时我们采用光点击反应连接荧光探针和纳米粒子,而采用点击反应连接肿瘤靶向基团与纳米探针.实验结果证实了我们所设计的连接策略的可行性,但同时显示Cy5.5修饰的FAPα作用底物肽段在连接到Fe304纳米粒子表面后没有通过荧光共振能量转移效应实现对Cy5.5荧光的淬灭.我们进而结合第三章中所用的激活型探针,通过在分子上修饰丙烯酰基团进而通过光点击反应将其连接到Fe3O4纳米粒子表面,实验结果显示连接方法可行且该纳米粒子在FAPα作用前后产生显著的近红外荧光激活现象.此外,我们也尝试了利用光点击反应进行F标记以用于核素成像的小分子探针的构建.这些初步的实验结果证实了将光点击反应和点击反应联合应用到构建多模态探针中的可行性,但仍有一些问题需要解决.

第三篇有机化学小论文摘要：从生物有机化学到化学生物学

生物体系中的发现一直是与小分子连系在一起的.生物有机化学是生物学和有机化学相互交叉发展起来的新领域 ,特别是小分子与蛋白结合后引起蛋白功能变化的研究如抑制作用和活化.化学生物学和结构多样性有机合成使系统研究生物学成为可能 ,人工转录因子可以用作探针来发现生命过程中新的奥秘.

第四篇有机化学小论文摘要模板：调控miRNA的活性小分子的发现和作用机制研究

MicroRNAs(miRNAs)是在真核生物中发现的一类内源性的具有调控基因表达功能的非编码小RNAs,可以在转录后水平调控基因的表达,通过与靶mRNA3',非编码区(3’UTR)特异性地结合,导致靶mRNA的降解或抑制靶mRNA的翻译.由于miRNAs在基因水平广泛的调控作用使得它们成为引人注目的生物标志物和各种疾病治疗的潜在靶点.对细胞内miRNAs的表达或功能具有调控活性的化学小分子可以作为分子探针用于研究细胞内miRNA的调控网络,而且基于其对重要疾病相关的miRNA的调控可能在将来的疾病治疗方面有着潜在的重要作用,论文主要围绕筛选对多种miRNA具有调控活性的化学小分子及其相关的调控机制展开了化学生物学的研究工作,主要研究内容分以下四个部分：

1.基于活细胞的miRNA小分子调控剂筛选体系的构建.在本部分研究中,我们分别应用了两种报告基因系统,即荧光素酶报告基因和绿色荧光蛋白报告基因,使得细胞内特定miRNA受化合物调控的情况可通过细胞产生的生物发光信号或荧光信号的变化读出.在基于荧光素酶报告基因的筛选体系中,将需检测的miRNA的互补序列插入荧光素酶基因的3’UTR端,构建好的质粒转染进入细胞中.正常情况下,细胞内源性的miRNA可以和它的靶序列结合,导致Luciferase的表达受到抑制,在化学小分子刺激细胞后,细胞内源性的miRNA表达或功能可能受到调节,而小分子对细胞内特定miRNA是否具有调控作用以及调控活性的相对强弱通过报告基因表达产生的生物发光信号的相对变化给出初步的判断.用绿色荧光蛋白作为报告基因的筛选系统构建基于同样的原理,但需通过细胞流式仪来检测细胞在经化学小分子刺激后荧光的变化,因而其在筛选活性小分子时不能实现高通量,有一定的局限性.

2.对小分子化合物库中小分子的毒性及调控miRNA活性的评估.基于论文第一部分工作中构建的荧光素酶报告基因的活性分子筛选体系,我们首先对本实验室经过光反应等合成方法得到的小分子库中的化学小分子进行了细胞毒性及调控细胞内miRNA活性的初步评估.针对在10μM浓度下没有明显细胞毒性的小分子,我们分别测试了它们在Hela细胞中对与癌症发生密切相关的miR-21、在C2C12细胞中对肌肉特异性miR-1及miR-133、在HepG2细胞中对肝脏特异性miR-122等miRNA的调控活性,为我们寻找不同类型的miRNA小分子调控剂所具有的结构特征提供了基础的信息.

3.对miRNA具有广谱激活作用的活性小分子的获取及其调控机制研究.从1,4-萘醌和二苯乙炔的光反应产物中我们初筛得到了一个活性小分子2a-4,其对miR-21、miR-1及miR-122等多种类型的miRNA都显示出了激活作用,是miRNA的广谱激活剂.对于miRNA广谱激活细胞内miRNA的机制我们也进行了探索,结果显示该小分子作用后的细胞中各种前体miRNA (pre-miRNA)的水平降低,而成熟体miRNA的表达水平被显著提升,显示化合物在细胞中可促进pre-miRNA至成熟体miRNA的加工成熟过程.进一步对细胞内与miRNA加工成熟密切相关的功能蛋白包括AGO2, TRBP等的表达水平在化合物作用前后的比较显示化合物可能通过上调TRBP的表达实现对miRNA的广谱激活.

4.广谱激活剂型小分子探针构建方法的探索.基于论文第三部分所发现的广谱抑制剂小分子2a-4,我们通过1,4-萘醌与其它芳基取代炔烃的光化环加成反应合成了一系列2a-4的类似物,希望从中获取相关的结构-活性关系的重要信息以构建带有生物正交官能团的小分子探针.并对这类化合物的活性进行了深入研究.遗憾的是,经过大部分取代基团修饰的2a-4的类似物在10μM浓度下都表现出较强的细胞毒性,而将化合物在无明显毒性的浓度下处理细胞后,其对细胞内miRNA的激活活性也随之大幅下降,因此在这些结构部位修饰生物正交官能团的可行性不大.

第五篇有机化学小论文摘要怎么写：氮萘类化合物的合成及其在化学小分子识别中的应用

喹啉类化合物,作为氮萘化合物的典型代表,不仅具有很好的生物活性和药物活性,而且还具有优良的光学性能和配位性能,在医药、农药、发光材料、染料和分子识别等领域都有着广泛的应用.因此,喹啉类新化合物的合成及其性能研究一直是有机化学领域研究的热点.本论文设计合成了一系列含活性官能团的氮萘(这里指喹啉和萘胺)类化合物,并系统地研究了它们在化学小分子识别中的应用.具体研究内容如下：1、以2-氯-6,7--二氟-3-喹啉甲醛(2-1)为起始原料,利用喹啉环上2-位的氯和3-位的醛活性反应位点,设计合成了8个新的喹啉类化合物2-2-2-9,并通过NMR、MS等方法对其结构进行表征,为后续研究它们在化学小分子识别中的应用做准备工作.2、利用喹啉环上2-位氯的反应活性,研究了2-氯-6,7-二氟-3-喹啉甲醛(2-1)、2-氯-3-(2-苯并咪唑)-6,7-二氟喹啉(2-4)和2-氯-6,7-二氟喹啉-3-丙烯酸乙酯(2-7)对化学小分子H2S的识别.实验结果显示：化合物2-1比2-4和2-7更具备光学探针的特点,能快速、高选择性地识别S2-,其他阴离子(包括F-、Cl-、Br-、I-、CO32-、HCO3-、 NO3-, SO42-、CH3CO2-、SCN-、CN-、S2O32-、NO2-)和生物硫醇(Cys、Hcy、GSH)对体系识别H2S没有干扰.并且通过1H NMR实验数据证实了识别机理,该探针是利用H2S强的亲核性,与喹啉环上的活性氯发生取代反应,使喹啉化合物的光学性质发生改变来实现对H2S的识别.3、利用喹啉酮钠盐的氮负离子的碱性,研究了3-醛基-6,7-二氟-2-喹啉酮钠盐(2-8)对pH的识别.实验结果显示：化合物2-8在中性和弱酸性条件发射强的荧光,在极酸性条件荧光显著减弱,pKa值为1.85,最佳pH响应范围在1.3-2.6.而且该pH探针能快速、高选择性地识别H+,其他金属离子(包括K+、Na+、Ca2+、Zn2+、Ni2+、 Cu2+、Mn2+、Cd2+、Pb2+、Mg2+、Al3+、Fe2+、Fe3+、Cr3+、Co2+、Hg2+)对体系识别pH没有干扰,并且具有良好的光稳定性.4、利用喹啉环上的N和苯并咪唑环上的N容易与金属离子配位的特点,研究了3-(2-苯并咪唑)-6,7-二氟-2-喹啉酮(2-5)对金属离子的识别.实验结果显示：化合物2-5能高灵敏度、高选择性地识别Hg2+,其他金属离子(包括Zn2+、Ni2+、Cu2+、 Cu+、Mn2+、Ru3+、Cd2+、Pb2+、La3+、Ce4+、Er3+、Mg2+、Sn2+、Al3+、Nd3+、K+、 Sm3+、Fe2+、Fe3+、Eu3+、Ag+、VO2+、Cr3+、Zr4+、Bi3+、Co2+)对体系识别Hg2+没有干扰.而且通过1H NMR和MS实验数据证实了识别机理,该探针由于含有2-喹啉酮的结构而具有强的荧光,当加入Hg2+以后,Hg2+就会与喹啉酮的O和苯并咪唑的N配位,产生Hg2+诱导荧光淬灭现象,合理地解释了荧光识别Hg2+的实验现象.5、以1,1‘-联萘-4,4',-二胺为起始原料,设计合成了连有马来酰亚胺基团的化合物6-1,利用马来酰亚胺的C等于C容易受亲核试剂进攻的特点,研究了其对生物硫醇小分子(Cys、Hey、GSH)的识别.实验结果显示：化合物6-1能高灵敏度、高选择性地识别生物硫醇(Cys、Hey和GSH),其他非含硫氨基酸对体系识别生物硫醇没有干扰.而且通过1H NMR和MS实验数据证实了推测的识别机理,该探针是在马来酰亚胺上引入了联萘荧光团,由于连有强的吸电子基团马来酰亚胺导致自身的荧光很弱,当硫醇的巯基进攻马来酰亚胺的C等于C双键,使C等于C双键打开生成饱和的硫醚,这时就阻断了联萘到马来酰亚胺的分子内电荷转移(ICT)过程,使联萘荧光团的荧光发射恢复,合理地解释了荧光识别生物硫醇的实验现象.同时,细胞成像实验证实了该探针具有低的毒性和好的细胞膜渗透性,可以通过荧光成像来检测细胞内的生物硫醇.

第六篇摘要范文：天然产物白首乌二苯酮的神经保护作用和两面针碱的免疫调控作用机制研究

一、背景

天然产物来源广泛,结构多样,药理作用独特,大多数都经过长期的临床应用,其疗效确切,使用安全性高.目前有50%的临床应用药物来自天然产物及其衍生物,并且许多结构新颖的天然产物及其衍生物正处于临床和临床前研究阶段.因此,从天然产物中寻找高效低毒易得的先导化合物成为药物研究的热点,天然产物在今后仍将是新药的重要来源.

随着各种分离、分析和结构测定方法以及色谱、波谱联用技术的飞速发展,化学分离和结构鉴定已经不是天然药物研究的瓶颈.目前天然产物研究面临的一个问题就在于其药理活性和作用机制的阐述较少或研究不深,尤其是结构新颖的天然产物.针对合理阐释其作用机制和结合靶标这一难点,本文第一章综述了基因组学、蛋白质组学和计算机辅助的方法在天然产物靶标发现和机制研究中的应用,希望能够为活性天然产物靶标发现和机制研究的方法及相关技术提供一个比较全面的认识,然后进一步将第一章的方法应用到天然产物cynandione A和氯化两面针碱（nitidine chloride,后文所用两面针碱均指氯化两面针碱）的机制研究中,来阐明这两个天然产物如何发挥相应的药理活性.

脑卒中是一种死亡率高、致残率高的常见病、多发病,并且近几年来发病率呈上升趋势.缺血性脑卒中约占所有脑卒中（stroke）的80%,是指局部脑组织因血液循环障碍,缺血、缺氧而发生的软化坏死.缺血性脑卒中的病因主要是由于供应脑部血液的动脉出现粥样硬化和血栓形成,使管腔狭窄甚至闭塞,导致局灶性急性脑供血不足而发病；也有因异常物体（固体、液体、气体）沿血液循环进入脑动脉或供应脑血液循环的颈部动脉,造成血流阻断或血流量骤减而产生相应支配区域脑组织软化坏死.目前临床治疗脑卒中的药物由于其价格、抗药性以及对出血、胃肠道、神经系统等毒副作用,应用受到了一定的限制,因此,寻找高效低毒易得的分子来防治脑卒中尤为必要.

第二章介绍的天然产物cynandione A是从白首乌中分离得到的苯乙酮类化合物,近年来文献报导cynandione A具有抗氧化、抗谷氨酸兴奋毒和胃保护等药理活性.但目前对其作用机制尚无文献报道,值得进一步的深入研究.

多发性硬化症（multiple sclerosis）至今仍是整个医学界未解的难题之一.该病是一种慢性、自身免疫性疾病,通过破坏脑、脊髓以及视神经的神经纤维保护层髓磷脂,影响正常的神经传递而导致身体残疾.由于该病具有极高的复发率和致残率,已成为常见的、重要的神经系统疾病之一.由于该病的发病高峰在30岁左右,因此,严重影响青壮年人口的工作和生活质量,也给国家和政府造成极大负担,制约社会和经济发展.

目前临床上对该病尚无特效治疗方法,缺乏令人满意的治疗药物.急性期主要给予糖皮质激素,复发-缓解期主要治疗药物包括：干扰素-γ,醋酸格拉替雷和单克隆抗体那他珠单抗.重度患者还可以考虑自体干细胞移植.西医的激素疗法虽然能够缓解急性期症状,但毒副作用明显,故不推荐长期使用,免疫调节剂干扰素、格尔德霉素和那他珠单抗等不仅费用昂贵,且长期使用针对单一靶点药物容易出现耐受.且上述药物均需经静脉、或注射给药,不能有效改善多发性硬化症复发和髓鞘脱失等问题.因此,研制能够有效控制多发性硬化症的复发、改善髓鞘脱失的药物具有重大意义.传统中医药具有多靶点、系统调节的作用特点,因此,针对防治多发性硬化症这一复杂性、难治性疾病具有一定优势.

第三章介绍的天然产物两面针碱是从芸香科植物两面针[Zanthoxylum nitidum(Roxb.) DC]的根中分离到的具有多种药理活性的苯骈菲啶类生物碱,是两面针的主要有效成分,是两面针及其制剂的主要质量控制指标成分.近年来文献报导氯化两面针碱在抗炎、镇痛、抗真菌、抗疟以及抗肿瘤等方面具有广泛的药理活性、开发利用价值和应用前景.基于上述研究进展,并且目前对两面针碱的免疫调控作用尚未进行充分报道,本章首先探讨了两面针碱潜在的治疗多发性硬化症的药理活性,进而在体外细胞模型上研究两面针碱对不同种类和活化状态的免疫细胞的调控作用,最后采用亲和层析的方法寻找与两面针碱存在相互作用的蛋白质以解释其作用靶标,更深一层地阐明两面针碱的作用机制.

2、目的

采用文献综述的方法进一步研究活性天然产物cynandione A和两面针碱的作用机制,为合理开发利用天然产物cynandione A和两面针碱提供重要的科学依据,并为寻找及发现新的神经保护和免疫调控药物提供化学小分子模板.

3、方法

（1）通过清除自由基、抗氧化和抗谷氨酸兴奋毒的活性筛选,发现活性先导物cynandione A,然后,采用二维电泳和LC-MS的蛋白质组学方法研究cynandione A神经保护作用的机制.

（2）体内实验采用大鼠大脑中动脉缺血再灌注（缺血性脑卒中）模型,探讨cynandioneA神经保护作用及其体内抗缺血性脑卒中损伤的机制.SD大鼠经10%水合氯醛（350mg/kg）腹腔麻醉,分离右侧颈总动脉（common carotid artery,CCA）、颈内动脉（internalcarotid artery,ICA）、颈外动脉（external carotid artery,ECA）.结扎CCA近心端、ECA起始端后,在CCA处剪“V”形小口,沿CCA插入线栓（长40mm,直径0.26mm,并于20mm长处标记）,经ICA向颅内插至大脑中动脉分叉处,插入深度为18-20mm.再灌注时外拉线使球端回至ECA,拔除插线,结扎ECA.假手术组除不插线外,其余步骤同手术组.大脑中动脉栓塞后2h恢复血供.通过神经功能缺失体征评分、大鼠存活率和四氮唑法染色评价cynandione A抗脑缺血损伤的神经保护作用.通过大鼠脑组织HE染色和DPYSL2、HMGB1免疫组织化学分析探讨cynandione A神经保护作用.

（3）实验性自身免疫性脑脊髓膜炎（experimental autoimmune encephalomyelitis,EAE）是一种得到普遍认可和应用的多发性硬化症实验动物模型.造模方法是皮*射MOG33-55并辅以CFA,通过树突状细胞激活体内CD4+T细胞,产生Th17细胞,并使之穿过血脑屏障,攻击自身神经髓鞘,从而导致中枢神经白质脱髓鞘,引起EAE.免疫当天记为第0天,于第0天和第2天给予各组小鼠腹腔注射400ng/只百日咳毒素（PTX）.通过神经功能评分、脊髓组织HE染色、髓鞘碱性蛋白的免疫组织化学以及血浆和组织细胞因子的水平来评价两面针碱防治实验性自身免疫性脑脊髓膜炎的作用.

（4）进一步作用机制的研究是采用基因芯片、二维电泳和计算机辅助的方法推断两面针碱可能的作用通路.首先确定合理的给药浓度、刺激剂剂量、给药时间和不同种类的细胞模型.分别考察两面针碱对活化状态下的骨髓细胞、骨髓来源的树突状细胞、小鼠腹腔巨噬细胞、RAW264.7巨噬细胞、脾细胞和磁珠分选的CD4+T细胞的影响.然后验证三种方法推断的两面针碱调控的作用通路.

（5）两面针碱作用靶标的研究是采用生物素标记的亲和层析方法.生物素-抗生物素蛋白（biotin-avidin）系统常被用来寻找天然产物或活性小分子的靶蛋白.这种方法首先需要将小分子通过连接链（spacer）与生物素相连,然后通过生物素与亲和柱的亲和力将小分子固定在亲和柱上,接着在此亲和柱上加入细胞提取物,与小分子有作用的蛋白就会被保留.最后,改变流动相将靶蛋白洗脱并进行功能和结构确定.基于生物素-抗生物素蛋白系统可以寻找靶标蛋白的性质,我们希望选择合适的两面针碱衍生物,通过嫁接连接臂与生物素相连获得生物素标记的两面针碱衍生物,将来用于寻找与两面针碱作用的细胞内靶标蛋白.通过pulldown实验和western blot实验证明两面针碱与质谱鉴定到的蛋白的相互作用,再通过SPR和ITC等实验表明此蛋白与两面针碱确实存在相互作用,从而对下游通路产生影响,进一步产生防治EAE的作用.

4、结果

第二章介绍了天然产物cynandione A的神经保护作用机制研究.首先通过细胞水平清除自由基、抗氧化和抗谷氨酸兴奋毒的活性筛选,发现了神经保护活性先导化合物cynandione A,然后进一步采用二维电泳和LC-MS的蛋白质组学方法研究其调控的蛋白质,结果分析cynandione A能够下调DPYSL2和HMGB1蛋白的表达,并且能抑制RAF-MEK-ERK1/2通路而起到抗谷氨酸兴奋毒的保护作用.体内药效评价发现该天然产物能够减轻大鼠脑缺血再灌注后的神经功能缺失的评分,延长大鼠存活率,改善大鼠脑缺血再灌注的脑组织病理学,显示出一定的抗脑缺血损伤的保护作用.并且组织分布证明cynandione A能够透过血脑屏障.进一步的作用机制研究表明cynandione A是通过下调DPYSL2蛋白的表达和抑制HMGB1蛋白的截留来发挥抗脑缺血的保护作用.

第三章研究了天然产物两面针碱的免疫调控的作用机制和靶标.首先在整体动物水平发现两面针碱腹腔内注射能够显著推迟EAE发病时间并且减轻EAE的行为学评分.组织病理学考察发现两面针碱能够减少单核炎性细胞浸润和髓鞘脱失.另外,两面针碱显著减少血清和组织炎性因子IL-1β,IL-6和TNF-α水平,而提高抑炎性因子IL-10水平.以上结果显示两面针碱具有抑制小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎的药理活性.在其体内有效的基础上,我们筛选了脑脊髓炎发病过程中起到关键作用的树突状细胞、巨噬细胞和CD4~+T细胞三类细胞,进一步研究两面针碱对其的调控作用.通过活性筛选发现两面针碱能够促进活化的树突状细胞和巨噬细胞分泌IL-10,然后采用基因组学、蛋白质组学和计算机辅助手段鉴定了两面针碱的作用通路MAPK和NF-κB,并通过实验证明两面针碱能够增强活化的MAPK和NF-κB通路而促进IL-10分泌.进一步研究发现IL-10对NF-κB通路存在负反馈调节作用,从而减少炎性因子IL-1β,IL-6和TNF-α的分泌.另外,我们还通过采用IL-10的抗体、外源性的IL-10以及IL-10敲除实验证明两面针碱是通过IL-10来缓解EAE的发病.

在天然产物两面针碱的免疫调控的作用机制基础上,实验进一步采用亲和层析的方法寻找与两面针碱存在相互作用的蛋白质以解释其作用靶标,更深一层地阐明两面针碱的作用机制.通过pulldown实验和western blot实验证明两面针碱可与HSP90相互作用,SPR和ITC等实验表明HSP90与两面针碱确实存在相互作用.两面针碱通过与HSP90结合,调控HSP90与某伴侣蛋白的相互作用,从而诱导下游通路提高IL-10的分泌,并且进一步产生防治EAE的作用.

5、结论

天然产物cynandione A能够下调DPYSL2和HMGB1蛋白的表达,并且能抑制RAF-MEK-ERK1/2通路而起到抗谷氨酸兴奋毒的保护作用.体内药效评价发现cynandione A是通过下调DPYSL2蛋白的表达和抑制HMGB1蛋白的截留来发挥抗脑缺血的保护作用.

天然产物两面针碱能够增强活化的MAPK和NF-κB通路而促进IL-10分泌.进一步研究发现IL-10对NF-κB通路存在负反馈调节作用,从而减少炎性因子IL-1β,IL-6和TNF-α的分泌.另外,我们还通过采用IL-10的抗体、外源性的IL-10以及IL-10敲除实验证明两面针碱是通过IL-10来缓解EAE的发病.进一步的作用靶标研究发现两面针碱与HSP90存在相互作用,并且两面针碱通过与HSP90结合,调控HSP90与某伴侣蛋白的相互作用,从而诱导下游通路提高IL-10的分泌,并且进一步产生防治EAE的作用.

这些发现拓展了天然产物cynandione A和两面针碱在神经保护和免疫调控作用的认识,进一步揭示了它们在防治缺血性脑卒中和多发性硬化症方面的应用潜力,为寻找及发现新的神经保护和免疫调控

第七篇有机化学小论文摘要范文：趣味性实验在“乙醇”教学中的应用

中职学生普遍具有基础薄弱、学习兴趣不高等特点,特别是有机化学课程本身很抽象,他们接触的更少,那么如何提高职业中专学生对有机化学课程的学习兴趣呢·,本人认为简单、神秘的趣味性化学小实验能够很好地激发学生在有机化学方面浓厚的求知欲,从而激发学生学习有机化学的兴趣.

第八篇有机化学小论文摘要格式：生长素型除草剂分子探针的设计合成及其生物活性研究

除草剂主要通过对特定靶标的抑制来阻断植物的正常生理过程,达到除草效果.目前在270多种商品化的除草剂中,已知的作用靶标仅有17种,大量除草剂的靶标还尚未明确,因而明确现有除草剂作用靶标并开展基于靶标的新型先导化合物的设计合成,对于新型除草剂的创制具有重要意义.用化学小分子探针研究药物靶点及作用模式是一种有效的方法.选用新型的药物分子作为母体,将其设计合成为具有活性的分子探针,通过跟踪分子探针在动植物细胞中的运输和分布来定位该药物的靶点蛋白,进而对靶点蛋白进行鉴定并研究靶点蛋白的信息以及药物的作用机制.吲哚乙酸、萘乙酸、吡啶甲酸等属于植物生长调节剂,它们的作用靶标是近年来的研究热点.本学位论文以吲哚乙酸、萘乙酸以及吡啶甲酸为母体,将其改造为生长素型除草剂分子探针,初步探索分子探针在植物体内的作用靶标.具体内容如下：

1.概述了生长素的功能和作用机制；介绍了新型生长素抑制剂—吲哚乙酸衍生物、萘乙酸衍生物以及吡啶甲酸衍生物的特点以及研究现状；简单综述了化学小分子探针在靶点研究中的方法和应用.

2.以吲哚乙酸和萘乙酸为原料,在其羧基α位上连接不同长度的烷基链或醚链,得到一系列生长素抑制剂化合物.对化合物的分子结构进行表征,测试了它们对拟南芥的生物活性.研究结果表明：吲哚乙酸、萘乙酸的α位连接6个碳以上的烷基链或醚链时,得到的衍生物表现出生长素型抑制剂的作用表型,成为潜在的生长素型除草剂,其中化合物4c,5c和lla的活性较好.通过与荧光素分子连接并与拟南芥共培养,研究了分子探针6在拟南芥根部的分布.

3.以除草剂3,6-二氯吡啶甲酸和4-氨基-3,5,6-三氯毗啶甲酸为原料,对其羧基进行酯化和酰胺化反应,得到含有醚链的吡啶甲酸衍生物；另外以3,6-二氯吡啶甲酸为原料合成4-烷基或4-醚链烷基氨基-3,6-二氯吡啶甲酸衍生物.对这些化合物进行1H NMR、13C NMR、MS.IR和X-Ray(21b)表征和拟南芥活体生物活性测试,结果表明对吡啶甲酸的羧基进行酯化衍生或者对4-位氨基进行烷基化衍生得到的化合物,它们表现出与吡啶甲酸型除草剂相似的性状,能够抑制主根和侧根的生长,仍然是一种生长素型除草剂,其中化合物14,17,21e,22d等除草活性较好.

第九篇有机化学小论文摘要：BubR1-CENP-E-SKAP信号通路调控细胞有丝分裂的分子机制研究

在细胞复制过程中,包含在染色体中的父代遗传信息在经历诸多复杂的运动后均匀地、准确无误地传递给两个子细胞.整个细胞分裂过程是通过纺锤体丝与染色体着丝粒的协同作用来完成.正确的染色体与纺锤体丝相互作用是细胞健康的保证.同时染色体与纺锤体丝连接异常会导致染色体丢失、易位等,从而使细胞生长失控,如癌症的发生与发展.调控细胞有丝分裂可塑性及染色体稳定性的重要机制---纺锤体组装检验点在此过程中发挥了重要作用.但是,我们对纺锤体组装检验点信号通路的物质基础与调控机制知之甚少.为此,我的研究主要是围绕纺锤体微管有机衔接与纺锤体组装检验点信号通路展开了探讨.

众多研究表明：CENP-E是一个调控动点—微管连接以及染色体双极定向过程的重要马达分子.但是CENP-E如何维系哺乳动物细胞分裂过程中动态的动点—微管连接至今尚未阐明.利用亲和色谱分离与质谱学分析相结合,我们鉴定出一个未曾鉴定过的CENP-E作用蛋白,SKAP.我的生物化学实验表明SKAP蛋白可以与CENP-E的羧基端直接结合,并通过此作用界面形成并维系正确的动点—微管连接.免疫电镜以及免疫荧光的实验均表明SKAP是哺乳动物细胞动点的冠状纤维层的组分,印证了此前的生物化学实验结果.利用特异性小干扰RNA降低靶蛋白水平,我们发现缺失SKAP或CENP-E蛋白的染色体动点间张力降低并由此导致染色体无法正确排列在赤道板上,提示SKAP及CENP-E在染色体运动中不可或缺.令人兴奋的是,我们发现SKAP蛋白在体外可以直接与微管结合,并且这种结合微管的能力会随着CENP-E蛋白的存在而加强.综合生化与细胞学实验,我们认为SKAP蛋白与CENP-E协同作用共同调控动点微管的动力学特征从而保证有丝分裂过程中染色体的稳定性.

在有丝分裂过程中,当染色体的排列出现问题不能整齐排列队时,纺锤体检验点被激活,使得细胞不能进入后期,从而避免染色单体的超前不均等分离.这一机制保护了染色体稳定性,防范非整倍体的产生.BubRl作为纺锤体检验点复合物的蛋白组分之一,在纺锤体检验点中发挥着重要功能.BubRl含有丝氨酸激酶结构域,但其激酶活性在有丝分裂过程中的具体功能并没有得到详尽地解析.利用基于细胞表型的高通量筛选法,我们发掘了一个新型BubRl激酶化学分子抑制剂BIC1.通过体外磷酸化实验证实BIC1可以在体外抑制BubRl的激酶活性,其IC50为3μM.蛋白激酶特异性实验显示：BIC1在测试浓度10μM是仍对其有丝分裂调控蛋白激酶没有抑制作用,提示BIC1是一个特异性的BubR1激酶抑制剂.事实上,我们对BIC1的化学结构-抑制效果相关性研究确定了BIC1的官能基团并由此合成了BIC1的衍生物BIC2.在细胞学实验中,BIC1/2抑制BubR1的激酶活性、促进动点一微管连接的错误纠正机制失效、从而造成染色体排列异常并显著延长了染色体排列到赤道板的时间.有趣的是,BIC1抑制BubR1激酶活性并瓦解纺锤体检验点完整性.BIC1处理的细胞在染色体没有完全排列好的情况下进入后期,从而出现染色体不稳定性表型,说明BubR1的激酶活性是纺锤体检验点完全行使功能的必要成分.进一步的细胞生物学实验提示：BubR1蛋白激酶不仅参与纺锤体检验点调控,而且监控染色体排列及感知动点间张力的动态过程.基于我的研究结果,我设想：BubR1是将动点—微管连接与纺锤体检验点联系起来的关键偶联剂,通过调控BubR1-CENP-E-SKAP信号通路等生化调控机制维系染色体稳定性.目前,我正着手解析BubR1-CENP-E-SKAP信号通路在有丝分裂中期-后期转换过程中的分子动力学特征及其下游效应分子的详尽功能.我相信这些研究为进一步阐明有丝分裂过程中染色体完成其正确排列及染色单体分离的时空动力学调控机制奠定理论基础.

随着细胞进入有丝分裂的后期,中心纺锤体形成并调控分裂沟位置的确定及组装的起始以及胞质分裂的进行.在这一过程中马达蛋白CENP-E定位在中心纺锤体上,此时CENP-E的马达活性发挥着什么样的功能是我们关心的另一问题.在有丝分裂后期使用特异性的化学小分子抑制剂syntelin抑制CENP-E的马达活性之后,中心纺锤体处的微管的组装和维系受到影响,反平行微管结构变得松散,不能形成正常的紧密捆绑结构,说明CENP-E的马达活性参与到中心纺锤体处反平行微管间的拉升滑行及浓缩过程.进一步的实验表明,syntelin处理后的细胞中,一些重要的参与中心纺锤体组装的蛋白定位也受到不同程度的影响,例如：MKLP1蛋白呈现中体微管附近的定位弥散,中体微管重要构架蛋白PRC1与CENP-E自身呈现出较为松散而宽泛的定位,提示中体微管的构架出现了差错.为探讨CENP-E在中期功能抑制对中体微管可塑性的影响,我们对PRC1进行了系统研究.我们发现PLK1通过磷酸化PRC1第602位苏氨酸调控了PRC1从纺锤体正端向中体微管移位的动力学特征.有趣的是,PRC1第602位苏氨酸的磷酸化受磷酸酶PP1γ的调控.为此,我们的研究揭示了CENP-E通过连接PRC1与磷酸酶PP1γ调控了PRC1磷酸化的动态性与分子功能,从而解答二十年来有关CENP-E马达蛋白在中体微管可塑性调控中功能的争议.

综上所述,我的研究阐明了CENP-E与SKAP蛋白在动点—微管连接过程中的协同作用,提示BubR1-CENP-E-SKAP信号通路对动点—微管连接可塑性调控的重要性及潜在机制,同时初步解析了PP1γ-CENP-E-PRC1-PLK1信号轴在后期中心纺锤体组装与维系过程的功能.

第十篇摘要范文：基于活性的化学小分子探针的设计与合成及其抗肿瘤活性研究

新药研发是一个漫长而又耗时的过程,通常包括如下几个阶段:靶点的鉴别、先导化合物的发现、小分子化合物的结构优化、临床前药效学和毒性评价及临床试验等.其中靶点鉴别是药物发现过程的开始,也是最为关键的阶段之一.利用化学小分子的多样性,选择适当的活性小分子,设计合成能够高选择性地作用于靶点蛋白,同时探测蛋白质的功能、结构以及与活性小分子作用模式的探针——化学小分子探针,可以为重大疾病的诊断和防治提供新的标记物、新的药物作用靶点和新的先导结构,从而为创新药物的发现奠定基础.

近年发展起来的基于活性的蛋白质组学研究,结合点击化学技术,是运用设计合成末端带有炔基或叠氮基且同时还具有活性的小分子探针共价标记靶蛋白后,将改造后末端带有炔基或叠氮基报告基团(Reporter or Tag),如荧光素或生物素,通过点击化学连接到探针分子上,这样就可以成功标记、检测或用来纯化其作用的靶点蛋白.

格尔德霉素是目前开发较为成功的HSP90抑制剂,具有很强的抗原虫和抗肿瘤活性.格尔德霉素通过竞争性结合HSP90的N-末端ATP/ADP结构域,特异性地抑制HSP90所必需的ATP酶活性,从而抑制了的分子伴侣功能,对肿瘤细胞的生长、生存、凋亡产生重要影响.

本课题在已知的格尔德霉素抗肿瘤作用构效关系基础上,在其分子结构的17位引入末端炔基或叠氮基团,设计合成源自格尔德霉素,具有活性的探针(如可以选择性、特异性与HSP90相结合).与经修饰、改造后带末端炔基的报告基团罗丹明B在点击化学条件下,与已经和靶点蛋白共价结合的探针分子相链接,以标记肿瘤细胞内的靶点蛋白.

本论文的具体内容包括:

1、格尔德霉素的发酵制备与分析鉴定

在格尔德霉素的发酵过程中发现了6种形态菌落(GF1, GF2, GF3, MF1, MF2, MF3),分别对其做了发酵条件摸索.发现使用固体平板培养基培养时,用燕麦琼脂比较适合菌株缓慢生长,有利于后来的液体发酵培养.防止初级代谢过于旺盛,次级代谢反而受到了抑制,菌体容易老化失去活性.液体发酵培养超过6天,培养物变得十分粘稠,使得提取分离变得困难.因此用GF1作为种子接种在液体培养基,培养6天后,立刻进行提取分离为最佳发酵选择.后经提取纯化,最终得到产率较高,纯度大于95%的格尔德霉素.

2、格尔德霉素化学小分子探针及报告基团RB1的设计与合成共设计合成了格尔德霉素化学小分子探针3个,通过与GA-FITC竞争结合HSP90α实验,发现G2与HSP90α具有较强的亲和作用(EC50等于13nM).设计合成了报告基团RB1.靶点蛋白标记实验表明,其非常适合用点击化学.

3、G2-RB1-HSP90α用作高通量筛选(HTS)模型的建立利用G2-RB1-HSP90α建立了适合用作高通量筛选的模型:从结果可知,DMSO(v/v)含量不超过4%为佳.最后优化的条件为G2(2nM)与Hsp90α(30nM)亲和反应3小时,加入RB1(5nM)和CuI(1 nM),DMSO(v/v)含量不超过4%为佳.

4、探针的抗肿瘤作用及与细胞靶点蛋白标记实验研究采用MTT法对G2的抗肿瘤活性进行评价,通过对比发现,设计合成的格尔德霉素G2化学小分子探针与格尔德霉素具有相似的抗肿瘤细胞增殖抑制作用,在细胞蛋白标记实验中,均采用FTC-133肿瘤细胞株,第一组给以不同剂量的格尔德霉素化学小分子探针,第二组给以不同剂量的格尔德霉素化学小分子探针和过量的格尔德霉素,当药物分别作用于靶点蛋白后,加入含有荧光标记功能的报告基团罗丹明B的点击化学配方,使报告基团与格尔德霉素化学小分子探针G2共价链接,以此来标记靶点蛋白.

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