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主题:药学大专毕业论文开题报告 下载地址:论文doc下载 原创作者:原创作者未知 评分:9.0分 更新时间: 2022/05/02

药学大专毕业论文开题报告论文范文

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目录

  1. 1、仪器与药品
  2. 2 色谱条件的建立
  3. 2、1检测波长的选择
  4. 2、2系统使用性试验
  5. 2、3专属性试验
  6. 2、4线性范围:
  7. 2、6精密度试验
  8. 2、6.2中间精密度:选择不同人员,分别测定同一批样品的含量.
  9. 2、7重复性试验:分别取同一批样品, 6份,精密称定,照样品测定项下操作,计算含量.

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课题名称 HPLC法测定伏立诺他有关物质和含量的研究

[研究的主要目的和意义]

vorinostat (商品名Zolinza) 是Merck 公司开发的世界上第一个抑制组蛋白脱乙酰基酶( his2tone deacetylase ,HDAC) 的新型抗癌药物,该药于2006 年10 月6 日获得美国FDA 批准上市,用于其他药物治疗时或治疗后仍不能治愈、或恶化、或病情反复情况下的转移性皮肤T 淋巴细胞瘤.vorinostat 化学名: N-羟基-N*辛二酰胺,英文名: N-hydroxy-N-phenyloctane-diamide

vorinostat 属于组蛋白去乙酰化酶抑制剂类抗肿瘤药物,低浓度( IC50 <, 86 nmol·,L - 1) 即可以有效抑制组蛋白脱乙酰酶HDAC1 、HDAC2 、HDAC3 和HDAC6 的活性,抑制组蛋白次乙酰化,因而从基因水平调控细胞周期,阻断癌细胞基因复制,并激活其凋亡基因,达到抑制和杀灭癌细胞的效果.但vorinostat 的抗癌机制仍在深入研究之中,其具体作用机制尚不完全清楚[6 - 7 ] .两项临床试验证明了vorinostat 的安全性和有效性,其中包括107 名接受其他药物治疗后又复发的CTCL 患者.按皮肤损伤改善标准评分等级的判断,接受Zolinza 治疗的患者中30 %有所改善,疗效平均持续168 d.

一些生物学数据已经证明了vorinostat 在皮肤癌,前列腺癌治疗中的有效性.而且近年研究vorinostat 不仅可以单独作为肿瘤治疗药物,还可以与其它抗癌药物联合用药, 减少对正常细胞的毒性,具有增效作用.可与转录调节因子(如52 杂氮22&prime,2 脱氧胞苷、视黄酸、mRNA 转录抑制剂flavopiridol)[51- 53] 、凋亡受体配体(如阿霉素、长春新碱、依托泊苷、多烯紫杉醇)[54- 56]、化疗药物(如抗代谢药吉西他宾、全反式维甲酸) [57,58]以及激酶抑制剂、放射线等联合用药.近年来研究发现vorinostat

还可影响到有丝分裂、DNA 复制和修复以及调控非组蛋白的蛋白质乙酰化程度.但是该药用于临床治疗癌症仍然需要解决一些问题如: 抑制剂对HDAC 酶系的选择识别作用、选择最佳药用剂量、治疗周期以及寻找更多可以促进这种药抑制作用的物质等.毋庸置疑,随着对HDACIs 抗癌机理的深入研究,vorinostat 将会有广阔的应用前景.

伏诺立他目前在国内还没有上市,我们准备仿制该品种,建立该药的质量标准,用建立的标准对原料和制剂进行有关物质和主药含量进行研究.

[采用的研究手段及文献综述]

根据破坏试验的结果,结合伏立诺他合成工艺,建立伏立诺他有关物质检查方法,并对其进行方法学验证.

1、仪器与药品

Waters 996光电二极管阵列检测器,Waters Empower色谱工作站,试药及其中间体均由南京海纳医药科技公司提供

2 色谱条件的建立

2、1检测波长的选择

取伏立诺他适量,用流动相制成每1ml含15&mu,g的溶液,照分光光度法(中国药典2005年版二部附录Ⅳ A)在200~400 nm波长范围内扫描测定

2、2系统使用性试验

色谱柱:Diamonsil C18 ( 250 mm ×,4. 6 mm, 5&mu,m)色谱柱为分析柱,乙腈- 0.1%磷酸溶液(三乙胺调PH3.0)为流动相,不断调节流动相比例,梯度洗脱,流速为1.0 ml ·,min- 1 , 检测波长为241nm, 柱温30℃, 进样量: 20&mu,l.

根据合成工艺,伏诺立他成药中可能引入一系列的合成中间体及原料还有杂质,取本品可能带入的杂质、中间体分别加流动相适量溶解,另取杂质中间体及伏立诺他适量,用流动相制成适宜浓度的溶液,精密

吸取杂质,中间体与吡非尼酮混合溶液各20 &mu,l,分别进样,考察分离度,理论塔板数,及拖尾因子,再根据具体条件进行调整,选出最适合的条件.

2、3专属性试验

取供试品,进行高温、光照、酸、碱、氧化破坏试验.

热降解溶液的配制:取本品20 mg,置25 ml量瓶中,置140℃高温4 h后,用流动相溶解并稀释至刻度, 光降解溶液的配制:取本品20 mg,置25 ml量瓶中,用流动相制成每1 ml含吡非尼酮0. 8 mg的溶液,置紫外灯光下48 h.

酸降解溶液的配制:取本品20 mg,置25 ml量瓶中,加2mol·,L - 1盐酸溶液5 ml,放置4 h,用2 mol·,L - 1氢氧化钠溶液调至中性,加流动相稀释定容.


https://www.mbalunwen.net/junshi/95928.html

碱降解溶液的配制:取本品20 mg,置25 ml量瓶中,加2mol·,L - 1氢氧化钠溶液放置4 h,溶液颜色变黄,另加2 mol·,L - 1盐酸溶液调至中性,加流动相稀释定容.

氧化破坏溶液的配制:取本品20 mg,置25 ml量瓶中,加过氧化氢5 ml,避光放置4 h,用流动相稀释定容.照高效液相色谱法,取上述各溶液各20&mu,l进样,记录结果,进行分析

2、4线性范围:

精密称取伏立诺他对照品约15 mg,置50ml量瓶中,加流动相溶解并稀释至刻度,摇匀,作为贮备液.分别精密量取贮备液1、2、3、4、5 ml置10 ml量瓶中,加流动相稀释至刻度,摇匀.分别取溶液20&mu,l分别注入色谱仪,记录色谱图,量取峰面积,由溶液浓度(C) 对峰面积(A)线性回归.

2.5检测限:取空白基线一段,计算其噪音峰高,再将伏立诺他样品溶液用流动相稀释适当浓度进样,使其峰高为噪音峰高的3倍,记录检测限.

2、6精密度试验

2.6.1 进样精密度:取标准曲线项下高、中、低三种浓度的溶液,分别重复进样5 次,以峰面积来考察精密度.

2、6.2中间精密度:选择不同人员,分别测定同一批样品的含量.

2、7重复性试验:分别取同一批样品, 6份,精密称定,照样品测定项下操作,计算含量.

2.8稳定性试验:照标准曲线项下的方法配制高、中、低三种浓度 的溶液,分别于0、1、2、4、6、8 h测定.考察其稳定性

2.9含量测定:取本品适量,精密称定,用流动相制成每1ml含50&mu,g的溶液,作为供试品溶液,精密量取20&mu,l,注入液相色谱仪,记录色谱图,量取峰面积,另取经干燥至恒重的伏立诺他对照品适量,同法测定,按外标法以峰面积计算,即得.

2.10有关物质测定:取本品适量,精密称定,用流动相制成每1 ml含0.5mg的溶液,作为供试品溶液,精密量取供试品溶液1 ml,置100 ml量瓶中,用流动相稀释至刻度,摇匀,作为对照溶液.精密量取对照溶液20&mu,l,注入液相色谱仪,调节检测灵敏度,使主成分色谱峰的峰高为满量程的10% ~25%,再精密量取供试品溶液和对照溶液各20&mu,l,分别注入液相色谱仪,记录色谱图至主成分峰保留时间的4倍.供试品溶液色谱图中如有杂质峰,最大单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的1 /2 ( 0.5% ) ,各杂质峰面积总和,不得大于对照溶液主峰面积( 1% ).

参考文献:

【1】胡 杨,陈国华,吴 燕,杨尚彦.伏诺立他的合成[J].中国医药工业杂志,2017,40(7):481-482.

【2】黄小平,徐江. 组蛋白去乙酰化酶抑制剂类抗癌药Vorinostat[J].化工中间体,2017,06:11-13.

【3】Sakajiri S, Kumagai T, Kawamata N, et al. Histone deacetylase inhibitors profoundly decrease proliferation of human lymphoid cancer cell lines [J]. Exp Hematol, 2005,33(1): 53-61.

【4】Robert A.Parise, Julianne L.Holleran, Jan H.Beumera, Suresh Ramalingama, Merrill J. Egorin. A liquid chromatography&ndash,electrospray ionization tandem mass spectrometric assay for quantitation of the histone deacetylase inhibitor, vorinostat (suberoylanilide hydroxamicacid, SAHA),and its metabolites in human serum[J]. Chromatography B, 840 (2006) 108

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