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第一篇生物药物论文范文参考：吉林省生物医药产业技术创新路径研究
近年来,生物医药产业勃然兴起,以基因工程、细胞工程、酶工程、发酵工程为代表的现代生物技术迅猛发展,与传统医药产业良好结合,攻破了以往一个个技术难题的同时也创造了巨额的收益.目前全球生物医药市场正快速发展,市场规模不断扩大,创造的利润收益也以倍数的方式增加,而在生物医药产业迅猛发展的背后,各国竞争的高地依然在于国家经济实力、国家技术水平两方面,与此同时,生物医药市场规模的大小也侧面反映了一国国民对于自身健康状况、生活水平的追求,以及生活质量的提升,随着生物医药攻破了以往医学史上的一个个难题,如心脏病、糖尿病、高血压、遗传性疾病、传染性疾病等,国民的健康水平也有了大幅度的提升,市场需求与日俱增,市场空间前景广泛.重磅炸弹型生物医药创造的巨额经济利润,对于提升区域和国家的经济实力,调整经济结构,打开国际市场都具有重大作用,为了抢占生物医药市场的高地,许多国家都已经将生物医药产业的发展列为国家重点培育对象,美国拥有世界上最先进的生物医药技术,最多的生物医药专利和规模最大的生物医药产业基地,欧洲拥有世界上最多的生物医药公司,日本提出“生物技术产业立国”的口号,这些国家瓜分了世界生物医药产业近90%的市场份额,获得巨额利润的同时,也掌握了其他国家市场的主动权,处于贸易顺差地位,我国目前也把生物医药产业作为重点培育的战略性新兴产业,将促进产业跨越式发展,实现产业升级转型,提升国家技术实力,增强国际竞争力作为当前的战略重点.
技术创新能力是生物医药产业的核心元素,没有先进的生物技术做依托,生物医药产业就必须依附于其他国家同类产业之下,很难实现地位的扭转,为了发展生物医药产业,增强国家在面临国际其他竞争对手时的竞争实力,必须增强生物医药产业的技术创新实力,以不断的技术创新带动产业的核心技术能力,进而实现产业等级的跃升.作为世界人口最多的国家,美国曾预言十年之内中国将是全球生物医药制品最大的市场,这充分表明了我国在生物医药市场方面的巨大潜力,我国现有生物医药公司700多家,2013年全年生物医药产业工业总产值突
破了2万亿元,自从863计划实施以来,我国在人类功能基因研究项目中,以获得近百个拥有独立知识产权的功能基因,在全球已经研发成功的40余种生物工程药品中,我国能够生产18种,全球最畅销的10种药物中我国能生产8种,目前我国已有近30个生物技术药进入临床应用,将近180种进入临床研究阶段.但作为生物医药产业后进国家,我国在生物技术水平、生物技术研发创新方面还明显处于落后地位.
吉林省是我国生物医药产业重点区域即东北地区的发展中心,仅次于京津唐、长三角等地,拥有较强的生物技术研发能力和生物医药制作基础,是国家重点规划和培育的生物技术产业基地,同时也是我国生物医药产业的重点集群区域之一,依托长白山天然储药优势,成为国家生物制药产业发展的重点地区,实力位居全国第二,生物医药总量占全国总量超过10%,在基因工程药物和疫苗生产方面也位居全国前列,拥有全亚洲最大的生产基地,更是我国第一个基因工程干扰素和第一个基因工程疫苗的中试生产基地.因此不论在基础能力、平台构建、产品类别、政策支持还是研发水平上都处于国家先进水平.但是面临日新月异的生物技术,面对来自外国的强大竞争对手,吉林省生物医药产业也面临着巨大的挑战,集中体现在技术创新水平较低,产业融合度不足,自主创新能力不足、产业政策扶持力度不够、研发经费有限,资源投入较低、管理技术领军人物匮乏、产业链发展不完整,产业发展开放意识薄弱、企业发展缺乏创新支撑、中小企业发展后劲不足、产学研结合尚未建立有效的商业模式等方面,为了提升吉林省生物医药产业的整体实力,调整吉林省经济结构,提升吉林省的综合竞争力,整合吉林省生物医药产业的技术创新路径,选择适合的生物医药产业技术创新发展模式,成为了当务之急.
产业集群创新是提升吉林省生物医药产业技术创新实力的有效模式,为此必须在借鉴美国、欧洲、日本等发达国家或地区生物医药产业发展道路的基础上,以产业集群为切入点,探索依托于生物医药产业集群的技术创新模式,扩大产业集群规模,缩短产业运作周期,构建产学研协作创新体系,提升产业整体实力.本文正文一共分为六大部分,主要内容与结论如下.
第一部分,绪论部分,是全文的鸟瞰,总领全文,对论文的研究背景、研究目的和研究意义进行了总体的概括和论述,并就国内外关于生物医药产业发展问题和技术创新路径问题的研究现状进行了大致剖析,同时以技术路线图展示了全文研究的总体思路和进程.
第二部分,相关理论部分,详细的介绍了创新理论、产业集群理论和产业链理论.在创新理论的论述中,按照时间和流派的分别,对熊彼特创新理论、技术创新理论进行了详细介绍,同时对技术创新相关理论模型也进行了解析,在产业集群理论中对产业集群的概念以及相关理论发展历程进行了梳理；在产业链理论的论述中,从产业链的相关概念入手,并对产业链构成体系进行了解析和介绍,包括产业链的形成与特点,以产业关联理论、供应链理论、价值链理论和产业集群理论做结.从而奠定了全文的理论基础.
第三部分,中外医药产业发展概述部分,首先从生物医药产业相关概念入手,对生物医药产业、医药产业、生物技术等概念进行了区分和介绍,从美国、欧洲、日本三个国家或地区的生物医药产业发展现状入手,对全球生物医药产业的发展状况进行总结,并以此为背景,对国内生物医药市场状况进行分析,侧重从投资状况和国家政策两个方面分析我国生物医药产业的发展空间和环境,并通过对环渤海区域、长三角区域和珠三角区域三个地区生物医药产业的总体描述来对我国生物医药产业区域分布状况进行总结,成为本文研究的主要内容.
第四部分,吉林省生物医药产业发展现状及SWOT分析部分,首先从基础能力、平台建设、政府政策、研发水平、中药化药能力等方面对吉林省生物医药产业的整体状况进行了简要分析,其次又从自然资源、生态资源、北药资源、和基础条件四个方面对吉林省生物医药产业的资源状况进行了总结,接下来在上文对发展状况和产业资源分析的基础上,着重对吉林省生物医药产业发展进行了SWOT分析,并在此基础上总结了制约吉林省生物医药产业发展的瓶颈因素,为后文路径的探索奠定基础.
第五部分,吉林省生物医药产业技术创新路径研究部分,首先从产业集群的视角对生物医药产业的技术创新进行解析,对生物医药产业集群技术创新的动力机制进行了分析和验证,从产业集群内部的竞合机制、学习机制和溢出扩散机制三个方面对生物医药产业集群模式对产业技术创新能力提升的促进作用进行了分析,之后又分别从技术创新决策、技术创新成果运行和技术创新成果的扩散三个过程进行描述,以产业集群理论和技术创新理论为指导,对吉林省生物医药产业技术创新路径进行筛选和研究,分别提出建设和培育产学研协作创新体系,明确生物医药产业发展重点和方向、模仿创新和构建开放式创新格局四大路径,为下文的政策建议部分奠定基础,指明方向.
第六部分,政策建议部分,根据上文中得出的不同的技术创新路径,结合吉林省生物医药产业发展现状和问题,从技术创新能力、龙头企业作用、完善产业链条、注重人才培养、开拓国际市场、注重政府作用几个方面提出提升吉林省生物医药产业技术创新水平的政策建议.
第二篇生物药物论文样文：多功能生物纳米探针用于癌症诊断与药物传输
纳米材料由于其尺寸小,比表面积大,易修饰,物理化学性质独特,生物相容性良好等优点,广泛应用于生物,医药,能源,催化和环境等领域.特别是通过与具有特异性识别能力的生物分子联用,构建多功能的纳米探针和药物载体,已应用于癌细胞的荧光标记、磁性分离、基因转染、热疗和药物治疗等众多领域.本论文致力于利用纳米材料的光、磁、热学性质来调控生物分子的催化、识别功能,以肿瘤细胞中异常表达的生物分子为靶标,构建多功能的生物纳米探针用于癌细胞特异性标记、靶向药物传输和可控释放.主要内容如下：1、多层核壳结构的磁性荧光纳米探针用于靶细胞成像与芯片内分离聚多巴胺不仅能够轻易地包附在各种界面和无机纳米粒子表面,而且在碱性溶液中能与具有亲核基团的生物分子高效偶联,是制备生物纳米探针的理想修饰界面.我们合成了一种多层核壳结构磁性荧光粒子Fe3O4/SiO2/CdSeTe@ZnS-SiO2/聚多巴胺,并通过聚多巴胺与氨基、巯基或羧基修饰的DNA适配体偶联,用于对靶向癌细胞表面受体的特异性识别和定量评估.同时,利用磁性荧光探针在微流控芯片中对两种白血病细胞HL-60和K562的混合样品进行了在线识别、荧光标记和磁性分离.与传统细胞分离方法相比,本方法具有步骤简便、操作时间短、分离效率和回收率高等特点,在生物样品的成像与分离领域有潜在的应用价值.2、DNA hybrid为纳米门的多功能介孔硅纳米载体用于药物靶向运输与可控释放理想的纳米药物载体具备以下特性：特异性地识别癌症细胞；到达靶细胞前药物零释放；被靶细胞内的引发剂触发并可控地释放药物.我们选取细胞内异常表达的microRNA为触发剂,设计了一种荧光示踪的、适配体靶向的纳米药物载体,考察了药物载体在靶细胞内的吸收、药物释放和治疗效果.该载体以可编码的DNA hybrid为纳米门,通过部分碱基互补配对将药物分子封装在纳米载体内部.结果表明,在适配体介导的内吞作用下,药物载体能够选择性地在HeLa细胞内富集,并被癌细胞内过表达的miR-21触发药物释放.同时,调节细胞内microRNA的表达水平能够调控药物的释放速度,这种药物和基因协同治疗的方法为人类疾病的个性化治疗提供了新的策略.3、基于MNAzyme原位扩增技术的多功能纳米器件用于细胞内microRNA的多通道成像,逻辑运算和可控药物释放microRNA在癌症的发生,发展,转移过程中起着重要的作用,是极具潜力的癌症诊断生物标志物和治疗靶点.但是microRNA在细胞内的表达水平比较低.我们利用具有光热性质的纳米金棒和具有催化活性的MNAzyme发展了一种可编码的多功能纳米器件,用于microRNA的特异性识别和原位扩增,考察了细胞内microRNA的多通道检测和可控药物释放.利用MNAzyme的可编码、特异性识别和催化切割能力,不仅能够构建turn-on的荧光探针,实现细胞内痕量microRNA的多通道检测和荧光成像,而且能够循环放大microRNA触发和控制药物释放的能力,增强药物载体的治疗效果,为疾病的诊断,预后监测,药物和基因联合治疗提供通用的一体化设计思路.4、多重温度响应的智能纳米载体用于活体内热控吸收与microRNA/ATP介导的可控释放在癌症的治疗过程中,提高药物载体的靶向性和可控性能够提高治疗效果,减轻副作用.我们构建了一种多重温度响应的、表面性质可调的智能纳米载体,用于siRNA和Dox的靶向运输与同步可控释放.纳米载体表面的PEG壳层有效延长了载体在血液中的循环时间,减轻了血液中酶类对siRNA的降解,增加了载体在肿瘤部位的被动富集.通过近红外激光控制,实现了纳米载体在细胞和活体肿瘤组织的特异性识别与吸收.同时选择细胞内过表达的microRNA为引发剂,ATP为燃料分子,通过触发Toehold介导的级联扩增反应实现了siRNA/Dox的同步释放,提高了治疗效果,有效抑制了肿瘤的生长,达到了协同治疗的作用.
第三篇生物药物论文范文模板：硝基咪唑类有机药物及其配合物的合成、表征和生物活性研究
硝基咪唑类药物是常见的抗厌氧菌类药物,尤其甲硝唑药物在临床上的应用非常广泛.但随着时间的推移,细菌的耐药性迅速增加,药物的毒副作用也凸显出来,因而对硝基咪唑类药物的构效关系的研究在日益深入,新的硝基咪唑类药物也在不断的开发之中.近年来的研究结果表明,由于配体和金属离子之间的协同作用,当具有生物活性的有机药物与金属离子形成配合物后,其药理活性有增强的趋势.鉴于此,本文在合成一系列硝基咪唑衍生物的基础上,得到了它们的过渡金属配合物,采用紫外光谱、荧光光谱、黏度法等手段初步研究了这些硝基咪唑类药物及其过渡金属配合物与小牛胸腺DNA的相互作用,测试了所合成的硝基咪唑类药物及其Cu、Ag配合物的抗厌氧菌生物活性,分析了化合物和与DNA相互作用之间、抗菌性与化合物之间的构效关系,以达到定向合成的目的,对开发更有效的抗菌药物有一定的借鉴作用.
论文主要内容为：
1.合成了六种硝基咪唑类衍生物：刚性的联咪唑单硝基衍生物、二硝基衍生物L2,N,N’-二*-5-硝基联咪唑L3,柔性的甲硝基双咪唑乙烷L4、甲硝基双咪唑丙烷L5和甲硝基双咪唑丁烷L6,通过元素分析、紫外、红外、熔点测定等方法对其进行了性质表征.
2.主要以甲硝唑L1和合成的L2-L6硝基咪唑衍生物为配体,以人体必需的微量金属元素Cu(Ⅱ), Ag(Ⅰ), Co(Ⅱ), Ni(Ⅱ), Zn(Ⅱ), Mn(Ⅱ)等为中心原子,合成了23种过渡金属配合物,并以5-磺基水杨酸为辅配体,以联咪唑、单*联咪唑、L4为主配体,合成了3种三元混配金属配合物.采用元素分析、紫外、红外、电导率、差热-热重分析等方法确定这些配合物的化学组成,得到了4种Cu配合物和1种Ag配合物的单晶,通过单晶X-射线衍射方法对其进行了结构表征和分析.这5种配合物单晶的结构涵盖了单核、双核、一维链聚合物三种类型.
3.通过紫外光谱、荧光光谱、黏度测定等方法系统地研究了甲硝唑和所合成的硝基咪唑类有机配体及其过渡金属配合物与小牛胸腺DNA相互作用模式.化合物与DNA相互作用构效关系研究表明：配体主体结构的平面性和平面面积等特点对化合物与DNA相互作用起决定性影响.
4.采用经典的二倍稀释法药物敏感试验,研究了甲硝唑和所合成的5种配体及其12种Cu,Ag配合物、Cu(Ⅱ)盐、Ag盐对两种厌氧菌：变形链球菌UA159和伴放线放线杆菌ATCC29523的抑菌活性.从中发现了一种比甲硝唑抗厌氧菌效果更好、广谱抗菌的硝基咪唑衍生物—N,N’-二*-5-硝基-2,2’-联咪唑L3,认为其值得进一步深入研究开发.构效关系表明,取代基硝基的位置,给电子基团*是否存在,双杂环的刚性与抗厌氧菌的生物活性都可能存在着一定的联系.
上述工作不仅使无机药物化学的研究内容更加丰富,而且为高效、低毒的无机抗厌氧菌药物的设计与合成提供了非常有价值的参考资料.
第四篇生物药物论文范例：紫杉醇系列偶合物的ADME评筛及药代动力学研究
紫杉醇是目前临床上广泛应用的抗肿瘤药物,其可以治疗多种人类肿瘤,包括乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、头颈部癌以及结肠癌等.但是,紫杉醇在实际化疗应用中却受到诸如溶解度低、药动学特性不良以及肿瘤对其摄取缺乏选择性等原因的限制.尤其紫杉醇水溶性极差,临床应用的紫杉醇(Taxol)用50%的聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)和50%的乙醇来作为辅料,Cremophor EL是注射紫杉醇治疗癌症临床应用中引起超敏反应和众多不良反应的最主要原因.
抗癌药物的一个备受关注的发展方向是聚合物治疗法.多聚物治疗法包括聚合物-蛋白质偶合物、聚合物-药物偶合物,以及超分子药物传递系统.聚合物-药物偶合物是指将适当的聚合物载体、生物可降解的交联剂和具有生物学活性的抗肿瘤药物结合起来,其能够提高临床应用抗癌药物的治疗指数.
PG-TXL(PPX,CT-2103,XYOTAXTM)是一种水溶性大分子聚合物,其通过将紫杉醇连接到L-聚谷氨酸上而形成,偶合物PG-TXL在体循环中较为稳定,其通过内吞作用进入细胞后,能够被细胞内的溶酶体酶类所破坏从而释放活性药物.临床前研究表明PG-TXL与紫杉醇相比,其在溶解度、抗癌治疗效能、组织摄取、肿瘤部位驻留以及药动学特性方面都有很大的提高.
本课题研究的我所自主研发的水溶性多聚(L-谷氨酸)-丙氨酸-紫杉醇偶合物(poly (L-glutamic acid)-alanine-paclitaxel conjugate,PG-PTX)即通过丙氨酸将多聚(L-谷氨酸)与紫杉醇连接,也避免了使用Cremophor EL,从而改变了药物的药动学活性和生物分布,无需治疗前给药,减少不良反应,达到增强抗癌药物治疗活性、减少抗癌药物毒性的目的.该药物的溶解度较紫杉醇提高了80000多倍,紫杉醇从无活性的偶合物中缓慢释放,分布相和消除相延长,并可能具有被动肿瘤靶向作用.
紫杉醇-氨基酸偶合物药物(TOX-aa-Na)是我所自主设计研发的另一类紫杉醇偶合物药物,其通过氨基甲酸酯结构将几种不同的氨基酸分别与紫杉醇连接起来,水溶性也得到了提高,同时避免了使用Cremophor EL而带来的不良反应.
本课题旨在考察紫杉醇大分子偶合物药物和小分子偶合物药物这两大类修饰药物的药动学特性等,为紫杉醇偶合物药物结构优化和研发提供临床前可靠依据.本论文从以下几个部分对紫杉醇偶合物药物进行了研究:
第一部分:大分子紫杉醇偶合物药物的药代动力学性质研究
1、PG-PTX质量控制测定
确定227 nm作为PG-PTX及CT-2103载药量测定的紫外检测波长,制备紫杉醇浓度-光吸收值标准曲线,求算PG-PTX及CT-2103中紫杉醇的载药量.建立HPLC方法测定PG-PTX中游离紫杉醇的含量,根据紫杉醇浓度-峰面积标准曲线求算PG-PTX中游离紫杉醇的含量.
2、紫杉醇含量测定的方法学建立与确证
本实验建立的测定大鼠血浆、小鼠血浆、小鼠组织匀浆等生物基质中紫杉醇含量的LC-MS/MS方法分析速度快、灵敏度高、特异性好,采用了液-液萃取方法对样本中的紫杉醇进行萃取,萃取回收率高.该方法日内日间精密度、准确度及提取回收率均满足生物样品定量分析要求.
3、PG-PTX在不同介质中稳定性考察
PG-PTX在醋酸盐(pH 4.0)和磷酸盐(pH 7.4)中释放紫杉醇的速率均较CT-2103在醋酸盐和磷酸盐中释放紫杉醇的速率快.PG-PTX和CT-2103在pH 4.0条件下释放的紫杉醇均少于其在pH 7.4条件下释放的紫杉醇.PG-PTX在大鼠、犬、猴、人血浆中(37°,C)孵育0 -12 h,释放出来紫杉醇的量逐渐增多,12 h孵育点以后释放的紫杉醇的相对量反而呈下降趋势.CT-2103中紫杉醇的释放慢于PG-PTX中紫杉醇的释放.PG-PTX和CT-2103在大鼠肝匀浆中(37°,C)孵育24 h内释放出来紫杉醇的量逐渐增多,但是相同孵育时间PG-PTX和CT-2103中释放出来紫杉醇的量前者明显多于后者.
4、PG-PTX大鼠体内药代动力学研究
SD大鼠尾静脉注射给药10 mg/kg Taxol、10 mg/kg(紫杉醇等摩尔剂量)PG-PTX和10 mg/kg(紫杉醇等摩尔剂量)CT-2103,三个药物的t1/2和MRT没有统计学差异,而三个药物的AUC0-12、AUC0-∞、Vz及Cl均具有明显的统计学差异.给药紫杉醇后血药浓度高,消除快,而给药PG-PTX和CT-2103后血中药物则缓慢消除.大鼠给药12 h内血中游离紫杉醇浓度PG-PTX组高于CT-2103组.
5、PG-PTX小鼠组织分布研究
昆明小鼠尾静脉注射给药10 mg/kg Taxol、10 mg/kg(紫杉醇等摩尔剂量)PG-PTX和10 mg/kg(紫杉醇等摩尔剂量)CT-2103,给药Taxol后血浆和组织中的游离紫杉醇作用迅速,消除快,而给PG-PTX及CT-2103后缓慢释放紫杉醇,给药PG-PTX及CT-2103约24 h后血浆和大多数组织中的游离紫杉醇浓度高于相同作用时间点给药Taxol组.
第二部分小分子紫杉醇偶合物药物的药代动力学特性研究
1、小分子紫杉醇偶合物药物的体外稳定性研究
TOX-aa2-Na在生理盐水、大鼠血浆、人血浆和人肝微粒体中的稳定性差于TOX-aa1-Na和TOX-aa3-Na.TOX-aa1-Na,TOX-aa2-Na和TOX-aa3-Na在大鼠血浆中的稳定性低于其在生理盐水中的稳定性.TOX-aa1-Na,TOX-aa2-Na和TOX-aa3-Na在生理盐水、大鼠血浆、大鼠肝匀浆、人血浆和人肝微粒体中孵育2、4和8 h,原型药物的含量随着孵育时间的增加而减少,但是孵育体系中均没有检测到游离紫杉醇.
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2、小分子紫杉醇偶合物药物的大鼠体内药代动力学研究
大鼠尾静脉注射10 mg/kg(紫杉醇等摩尔剂量)TOX-aa1-Na 2 min后原型药物消除很快,但是血浆中始终没有检测到游离紫杉醇.
第三部分大分子紫杉醇偶合物药物的细胞内药物测定及细胞转运特征研究
1、大分子紫杉醇偶合物药物的细胞内药物测定
给予低(20μg/mL)、中(100μg/mL)、高(500μg/mL)三个浓度的紫杉醇和PG-PTX(紫杉醇等摩尔剂量)作用24 h细胞内活性紫杉醇药量高于作用12 h细胞内活性紫杉醇药量,加入P-gp抑制剂后紫杉醇组细胞内活性紫杉醇药量明显提高,而PG-PTX组无明显变化,给予相同浓度紫杉醇和PG-PTX且作用相同时间,PG-PTX组细胞内活性紫杉醇药量不但明显高于给紫杉醇组,而且高于加入抑制剂后的紫杉醇抑制剂组.
2、大分子紫杉醇偶合物药物的细胞转运特征研究
紫杉醇在高表达P-gp的MDCK-MDR1单层细胞上受到转运蛋白P-gp的抑制,而在低表达P-gp的MDCK细胞株中紫杉醇给药组不受P-gp抑制剂的影响,PG-PTX给药组在MDCK和MDCK-MDR1细胞株中均不受P-gp抑制剂的影响.
第四部分PG-PTX大分子测定的方法学初探
1、酸水解法
PG-PTX酸水解的最终稳定片段即284片段标准品质谱检测的定量下限为5 ng/mL,大鼠血浆中284片段标准品在3 N HCl作用下用乙酸乙酯提取后检测分析,284片段定量下限为10μg/mL,PG-PTX药液以3 N HCl于85°,C恒温水浴中水解2 h再用乙酸乙酯提取后检测分析,PG-PTX药液定量下限为1μg/mL,大鼠血浆中PG-PTX药液先以甲醇沉淀血浆蛋白,上清液以3 N HCl于85°,C恒温水浴中水解2 h再用乙酸乙酯提取后检测分析,大鼠血浆中PG-PTX药液定量下限为10μg/mL.该酸水解方法需要继续摸索和改进,以期最终实现通过284片段对生物样品中的PG-PTX进行定量.
2、酶水解法
大鼠血浆中PG-PTX药液以枯草杆菌酶55°,C孵育,样品用*叔丁基醚(TBME)提取后检测分析.该方法需要继续摸索以PG-PTX酶水解后检测到紫杉醇的量与酶水解前生物样品中PG-PTX的量建立线性关系良好的标准曲线,以检测到的紫杉醇的量对PG-PTX进行定量.
第五篇生物药物论文范文格式：功能纳米材料的表面修饰及其在生物成像与药物运输中的应用
各种功能纳米材料在生物医药领域逐渐得到应用,这要求纳米材料水中稳定分散,尺寸合适,对生物无毒.但另一方面,为得到性能更强的无机纳米材料,无机纳米晶多在高沸点有机溶剂中合成,表面多为疏水配体.为使这些性能各异的纳米材料得以应用到生物成像和药物运输等生物医药领域,需要得到水溶性的纳米材料.本论文围绕水溶性纳米颗粒合成、疏水纳米材料的表面修饰及其在细胞成像、体内药物追踪和可控药物释放展开,取得以下主要进展：1、为改善磁共振成像效果,我们发展了一种水热合成法制备Fe3O4磁共振成像对比剂.利用水作溶剂,一锅合成氧化葡聚糖包覆的亲水磁性纳米颗粒.所得磁流体水中分散性好,生物相容性优良,且由于其表面氧化葡聚糖丰富的羧基,可作进一步生物偶联用于靶向检测.这些纳米颗粒尺寸小于10 nm,饱和磁化率高,细胞毒性低,并具有极高的T2衡量的磁共振成像信号强度(r2等于250.5mM-1S-1,3.7倍于商品化产品SHU 555C).这些特性可应用于抗体磁分离和磁共振成像.2、为使疏水功能纳米材料可应用到生物医药领域,我们发展了一种绿色、通用的纳米颗粒表面修饰方法.我们利用聚氨基酸对形貌、尺寸和组分各异的疏水纳米晶(包括Ag、Fe3O4、ZnS、LaF3、NaYF4等)进行修饰,通过调节pH值,能够可控制备单个颗粒和含有不同种类纳米晶的多功能纳米复合球,无聚集、无沉淀,方法简便、通用、廉价.得益于聚氨基酸的包覆,这些纳米晶水中稳定分散、生物相容性好、可与其它生物或化学组分偶联.同时,它们的形貌、尺寸、光学或磁学性质得以很好地保留,后续生物应用不受影响.这一方法简易、通用,为疏水纳米颗粒的表面修饰提供了一种新途径.细胞成像结果证明这些聚氨基酸包覆的纳米颗粒在生物医药领域有较大潜力.3、为改善疏水抗癌药物的体内循环状况并使其靶向到达肿瘤,可控释放以提高疗效,我们发展了一种pH响应释放的抗癌药紫杉醇纳米胶囊的制备方法.我们对生物可降解的聚琥珀酰亚胺进行可控修饰得到双亲聚氨基酸,利用这一高分子设计纳米胶囊用于疏水抗癌药物的靶向运输及基于氢键的pH响应释放,在正常组织血管(pH 7.4)中稳定,在靶向多肽RGD的引导下靶向进入癌细胞经溶酶体消化(pH 5.0)后可持续释放.由于同时包覆Ag2S纳米颗粒,这一纳米胶囊可以体内循环过程中提供近红外二区荧光(1000-1400 nm,808 nm光激发)的药物实时追踪,为理解肿瘤对抗癌药的响应及活体监测肿瘤生长提供了重要工具.对带瘤小鼠的化疗结果表明这一纳米胶囊是一种安全有效的药物运输载体.这一通用的生物可降解药物胶囊制备方法简单、绿色、可重复、价廉、易于放大生产的特点将有望缩短其临床化的周期.4、为克服体内局部温度控制的难题,进而使温敏药物运输体系可用于体内抗肿瘤治疗,我们发展了一种近红外光热控制药物释放的光热化疗联合疗法.我们在具有近红外光热效应Cu1.75S纳米颗粒表面通过原位聚合覆盖上一层对pH和温度敏感的高分子,然后负载上抗癌药阿霉素,药物负载率高达40%,在正常生理条件(pH 7.4,37℃)不光照情况下极少泄漏.基于Cu1.75S纳米颗粒出色的光热转换效率,纳米胶囊中的阿霉素可通过808 nm近红外光激发而可控释放出来.体内体外的抗肿瘤治疗结果表明光热治疗与化学治疗具有协同效果,疗效更佳,可进一步满足临床上降低辐照功率及药物剂量的要求.
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