《非酒精性脂肪肝病治疗进展》
本文是关于肝病治疗和健康研究生毕业论文范文跟脂肪肝有关硕士学位毕业论文范文.
摘 要：非酒精性脂肪肝（NAFLD）是引起全球肝病的主要原因.NAFLD与2型糖尿病、胰岛素抵抗、肥胖、高脂血症和高血压等多种疾病相关.由于肥胖和肥胖相关的共患病人数不断增加,NAFLD已经成为全球普遍的肝脏疾患.目前仍无治疗NAFLD的特效药物,生活方式干预仍是其预防和轻症治疗的首选.但这种治疗的依从率很低,因此寻找新的治疗药物迫在眉睫.本文从目前常用的防治NAFLD的方法和可用药物方面,对NAFLD的治疗进展进行概述.
关键词：非酒精性脂肪肝;治疗;进展;药物
中图分类号：R363.1 文献标识码：A文章编号：1671-2064（2020）03-0000-00
非酒精性脂肪肝病 （Nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD ）,是指除大量饮酒和其他已明确因素外所致的肝脏脂肪变性和肝脏脂肪过度蓄积为特征的病征,包括单纯性脂肪肝 （NAFL） 、非酒精性脂肪肝炎 （NASH） 、脂肪性肝纤维化,最终可能演变为肝硬化甚至肝癌.NAFLD的患病率呈上升趋势,特别是在美国,预计到2020年,NAFLD将成为肝硬化的首要病因和肝移植最普遍的适应证[1].在中国NAFLD也超过慢性乙型肝炎成为第一大慢性肝病[1],给社会带来严峻的经济负担.故NAFLD的治疗引起了医生和医疗机构的高度重视.以下从目前防治NAFLD的常用方法和可用药物方面的进展进行概述.
1 非手术治疗
1.1 生活方式干预
生活方式的干预仍是NAFLD预防和轻症治疗的首选.通过遵循科学合理的饮食方案,纠正不良饮食习惯,减少酒精摄入或戒酒,进行适量有氧运动并接受定期身体检查,可以预防NAFLD [2].
1.1.1调整饮食结构
饮食不当（碳水化合物比例高）引起的肥胖及其相关伴发证是NAFLD的主要危险因素[3].饮食治疗想要达到减肥的目的,要从饮食数量和质量两方面考虑.单靠限制能量的摄入不足以治疗NAFLD,饮食的组成,以及宏观和微观营养素的调节,是至关重要的[4].因此,均衡的营养和适度的减肥可以被认为是NAFLD的最佳治疗方法.地中海饮食（MD）以大量纤维、多不饱和脂肪和抗氧化剂为特征,被认为可以降低心血管疾病（CVD）的风险.已证实等热量的MD可以将肝脏脂肪变性降低到与低脂饮食相同的程度,即MD对心脏代谢风险因素可能更有效[5],因为NAFLD患者具有更高的心血管风险,这也符合欧洲心脏病学会的心血管预防原则[6].
1.1.2运动治疗
肥胖和NAFLD 与久坐等生活方式密切相关[7].控制饮食在一定程度上可以减少脂肪变性和相关的代谢参数,但难以长期维持.而运动除了能减肥以外,还能减少肝脏脂肪变性,因此被推荐治疗NAFLD.无论体重是否减轻,运动都可以有效减轻脂肪变性和肝内脂质,并改善肝脏功能[8].NAFLD患者通过中等强度的运动（包括每天步行10,000步,每周锻炼200分钟）,以及有氧舞蹈、骑自行车和力量训练,可以达到了7-10%的减肥效果.有研究表明,运动除了能降低肝内脂质含量外,还能显著降低了肝细胞损伤的标志物和外周胰岛素抵抗.所以运动在NAFLD的治疗中有效且低成本[9].
生活方式干预在NAFLD的治疗中起着基石作用[10],是NAFLD轻症患者治疗的首选.但NAFLD患者常常因难以坚持而运动量不足,因此这种治疗的依从率很低.
1.2 药物治疗
当NAFLD伴有炎症和肝纤维化时,改善生活方式的治疗效果并不理想.此时即使成功减肥并坚持戒酒,也很难确保脂肪肝患者完全康复.理想的治疗策略是生活方式干预联合个体化药物治疗.但目前,美国食品药物监督管理局及欧洲药品评价局尚未批准用于治疗 NASH 的特效药物,许多药物仍处于试验阶段.现把可用于NAFLD治疗的药物汇总如下.
1.2.1胰岛素增敏剂
由于NAFLD通常与IR相关,且二者常处于互为促进的复杂关系中.临床已证实提高胰岛素敏感性的药物在治疗NAFLD患者的肝脂肪变性和预防糖尿病中有效.
（1）二甲双胍.
二甲双胍是一种降血糖药,临床主要用于治疗2型糖尿病.二甲双胍的确切作用机制尚不清楚,它可通过激活AMP激活的蛋白激酶（AMPK）和/或改变肝细胞胞质/线粒体氧化还原状态,而减少肝糖异生.尽管早期研究表明二甲双胍对HS（硫酸肝素）和坏死性炎症有积极作用,但体重过轻是一个明显的干扰因素.在两项Meta分析中的结论得知,尽管二甲双胍不能改善NAFLD和NASH患者肝组织病理学变化,但可改善血清ALT/AST异常及IR.[11]因此,二甲双胍仍作为NAFLD患者治疗方案的一种.
（2）胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物.
胰高血糖素样肽1（glucagon-like peptide-1,GLP-1）激动剂（如利拉鲁肽、艾塞那肽等）是一种治疗NAFLD的新型药物.GLP-1是通过胰高血糖素的蛋白水解过程产生的一种肠道激素,能刺激胰岛素的分泌,抑制胰高血糖素的分泌而发挥作用,还能降低胃排空时间和抑制食欲,促进体重减轻.另外,NASH患者皮射利拉鲁肽1.8 mg/d治疗48周,脂肪性肝炎得到显著改善,阻止纤维化进展[12].此外,GLP-1还通过促进体内脂肪的分解,在逆转或减少NAFLD进程中起关键作用[13].
1.2.2抗氧化剂
氧化应激是NADLD的主要发病机制之一,也是从单纯性脂肪变性向脂肪性肝炎发展的主要因素[14].氧化应激通过破坏抗氧化系统实现对细胞内环境稳态的破坏,而抗氧化系统不仅可以控制活性氧（ROS）或活性氮（RNS）的形成,还可以修复细胞的氧化損伤.抗氧化剂是指任何能抑制DNA、蛋白质和脂质等细胞成分氧化的物质.一些生理上最重要的非酶抗氧化剂包括抗坏血酸、谷胱甘肽、α-生育酚（维生素E）、胆红素等.
（1）维生素E.
有研究表明,维生素E能显著减轻氧化应激,减轻脂肪变性、炎症、肝星状细胞活化和胶原mRNA表达,改善纤维化[15].维生素E（800 IU/d）也可作为非DM和非肝硬化成人NASH患者的治疗用药.
（2）多不饱和脂肪3nPUF（乙基二十碳五烯酸,EPA-E）.
动物实验表明,EPA-E可以减缓脂肪性肝炎的肝纤维化的发生和发展.EPA-E的抗纤维化作用是通过直接抑制 ROS的产生来实现的,这种抑制可能涉及到转化生长因子-β（Tgf-β）刺激的信号通路和/或脂肪酸的氧化.其机制独立于直接抑制甘油三酯的积累,也有助于EPA-E治疗NASH患者的疗效[16].
1.2.3 降脂剂
血脂异常和NAFLD同时发生的患者可用于降脂剂治疗.虽然他汀类药物治疗的研究规模很小,偏倚风险很高,但他汀类药物治疗的患者中血清氨基转移酶水平和腹部超声结果都得到了明显改善.这表明他汀类药物可以改善与NASH伴有高脂血症、糖尿病和代谢综合征患者的预后.一项更近期的小型随机对照试验（Randomized Controlled Trial,RCT）发现,瑞舒伐他汀（10 mg / d）单药治疗12个月MetS患者的NASH明显消退[17].但是,由于肝脏活检的潜在并发症使得NASH患者很难进行大规模的 RCT 检查.
ezetimibe是一种胆固醇吸收抑制剂,用于治疗胆固醇水平升高的患者.在高脂饮食诱导的小鼠肝脂肪变性模型中,证明其具有抗脂肪变性[18],抗凋亡、抗炎和抗纤维化的作用.2015年日本NASH治疗指南建议ezetimibe作为NAFLD高胆固醇血症的潜在治疗方法（C级）[19],尽管其总体上不太可能对NASH的肝组织学产生重大影响.
1.3 调节肠道菌群
肥胖患者一般都存在着菌群紊乱、细菌增加、肠黏膜屏障受损等肠道问题.已发现,肠道菌群紊乱不仅可导致机体肠黏膜通透性增加、菌群移位,也影响肝脏脂肪变性和炎症发生[20].
益生菌是活的、人类起源的、非致病性的微生物,只要食用充分,就会对人体产生有益效果.益生菌可以通过降低炎症水平来抑制肠道细菌的过度生长.另一方面,益生菌可以在一定程度上抑制NAFLD的发展.益生菌通过平衡促炎和抗炎细胞因子（通过下调NF-κB活性而产生的TNF-α）,改善肝功能以及减少肝脏脂肪酸含量和β氧化来调节肝脏炎症[21].对肠道菌群组成的研究表明,其组成的变化（例如,双歧杆菌数量的减少）会导致血浆脂肪酶水平的升高,进而导致促炎性细胞因子的升高[22].益生菌双歧杆菌治疗可增加胰岛素敏感性,并减少肝脏中的脂肪沉积[22].益生菌的多种混合物（VSL 3）可以通过增加肝脏中自然杀伤性T细胞（NKT）的频率来改善高脂饮食诱导的胰岛素抵抗和脂肪变性[23].
粪便细菌移植（FMT）是指将健康人粪便中的功能菌群移植到患者胃肠道中,重建肠道菌群的正常功能,从而治疗肠内外疾病.目前,广泛用于治疗IR、炎症性肠病、肠易激综合征和多发性硬化等多种疾病.最近一项动物模型研究发现,FMT可以减轻HFD诱导的小鼠NASH的发生[24].尽管粪便细菌移植的作用机制尚需进一步研究,但它为NAFLD预防和治疗开辟了一条新的途径.
2手术治疗
对于对生活方式改变和药物治疗无反应的NAFLD患者,手术是减轻体重和代谢并发症的一种选择,其疗效长期稳定[25].
减肥手术引起的体重减轻似乎对血脂状况、肝脂肪变性、脂肪性肝炎以及降低长期死亡率具有有益作用[26].手术术式的选择直接影响NAFLD患者的预后;与其他减肥术式相比,胃旁路术的优势是可持续减肥[27].由于缺少有关减肥手术作为NAFLD特定治疗方法的长期有效数据,故减肥手术不能被视为NASH的主要治疗方法.但是,可以考虑将手术作为治疗体重指数（BMI）大于50 kg / m2的成年人肥胖的首选方法.还需要注意的是,对于晚期肝硬化和门静脉高压症患者,应避免进行减肥手术,因为体重快速减轻可能会增加肝脏代偿失调的风险.减肥手术是否可作为NASH的一线治疗还需要更多的（RCT）来验证.
肝移植患有晚期失代偿性肝病的NAFLD患者应考虑进行肝移植.但这不是永久性的治疗方法,因为已证明NAFLD可在移植后的肝中复发[28].这也是肝移植不能纠正NAFLD/NASH发展的根本原因.因此,移植前后的治疗目标还应结合其他治疗手段,如体重控制、合理饮食和适当控制葡萄糖和脂质的摄入等.
3总结与展望
目前NAFLD最好的治疗方法仍然是生活方式干预,即指导病人遵循合理的饮食计划和量身的锻炼计划.此外,患者还应根据本综述中所讨论的药物特点,结合自身的個体差异来选择个体化治疗方案,而手术治疗则是生活方式干预无效及终末期NAFLD患者最有效的治疗手段.虽然近年来在NAFLD治疗方面取得了一些进展,但其发病机制尚未完全阐明,特效药物亟待进一步研发.
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收稿日期：2019-12-19
作者簡介：郝鹏（1983—）,男,河北唐山人,硕士研究生,研究方向：糖尿病及其并发症.
The Progress in Treatment of Nonalcoholic Fatty Liver Disease
Hao Peng1, Chen Ya-jing2, Li Yi-da2, Guo Zhi-yi3, Qi Ya-juan1,4,5
（1.School of Basic Medical Sciences,Tangshan Hebei 063000;
2.School of pharmacy,Tangshan Hebei 063000;
3.School of public health,Tangshan Hebei 063000;
4.Hebei Key Laboratory for Chronic Diseases,Tangshan Hebei 063000;
5.Tangshan Key Laboratory for Preclinical and Basic Research on Chronic Diseases,Tangshan Hebei 063000）
Abstract：Nonalcoholic fatty liver （NAFLD） is the leading cause of liver disease worldwide. NAFLD is associated with many underlying diseases such as type 2 diabetes, insulin resistance, obesity, hyperlipidemia, and hypertension. With the number of obese and obesity-related comorbidities increasing, NAFLD has become a common liver disease worldwide. Currently, there are no specific drugs for NAFLD, and lifestyle intervention is still the first choice for the mild NAFLD patients, which compliance rate is very low. Thus,developing new specific medicines for NAFLD becomes more and more urgent. This http://127.1.1.1:801/xdl.php?url等于http://gzslib.vip.qikan.com/Text/article summarizes the progress in prevention and treatment of NAFLD and ailable drugs.
Keywords：Nonalcoholic fatty liver disease; Treatment; Progress; Medicines
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